1、 中国仿制药中国仿制药 技术审评的发展动向技术审评的发展动向 药品审评中心药品审评中心 陈陈 震震 上海上海 2011.11.17 探讨话题探讨话题 仿制药的审评策略仿制药的审评策略 仿制药的仿制药的CTD格式申报格式申报 仿制药的优先审评审批机制仿制药的优先审评审批机制 背景：对我国医药产业发展现状的认识背景：对我国医药产业发展现状的认识 我国医药产品的供需关系已发生根本性改变我国医药产品的供需关系已发生根本性改变，药品的可获得性已非主要矛盾药品的可获得性已非主要矛盾 公众公众、国家国家、资本对药品高度关注资本对药品高度关注，对行业的对行业的创新能力创新能力、质量保障能力有更高的期待质量保障
2、能力有更高的期待 研发投入大幅度增加研发投入大幅度增加，研发水平在不断提高研发水平在不断提高，新药创制开始起步新药创制开始起步，仿制药国际化也逐成趋势仿制药国际化也逐成趋势 -宏观体制宏观体制、政策法规政策法规、市场和社会环境市场和社会环境等对行业发展的引导和推动等对行业发展的引导和推动 背景：药品审评需要根据环境变化做出变革背景：药品审评需要根据环境变化做出变革 药品审评一方面着眼于推动国家药品自主创新药品审评一方面着眼于推动国家药品自主创新能力的提高能力的提高，另一方面着眼于推动在仿制中创另一方面着眼于推动在仿制中创新新，使具有重要临床价值的非专利药快速使具有重要临床价值的非专利药快速、高
3、高质量地实现国产化质量地实现国产化、规模化生产规模化生产 仿制药的研发和注册审评已经步入必须率先与仿制药的研发和注册审评已经步入必须率先与国际接轨的阶段国际接轨的阶段，需要进一步完善需要进一步完善技术标准技术标准，强化研发和审评的系统性强化研发和审评的系统性、科学性科学性，提升行业提升行业的质量保障能力和国际竞争力的质量保障能力和国际竞争力 调整仿制药的审评策略调整仿制药的审评策略，关注可及性关注可及性（可获得性和可负担性可获得性和可负担性），推进国际化推进国际化 探讨话题探讨话题1 1 仿制药的审评策略仿制药的审评策略 仿制药的研发特点仿制药的研发特点 仿制药的研发是在对被仿产品充分研究的基
4、础上仿制药的研发是在对被仿产品充分研究的基础上，通过系统的处方通过系统的处方、工艺开发实现仿制药的质量特工艺开发实现仿制药的质量特性和原研产品一致性和原研产品一致，并通过质量对比以及生物等并通过质量对比以及生物等效性研究等予以证实效性研究等予以证实 活性成分的安全性和有效性已经得到证实活性成分的安全性和有效性已经得到证实，但制但制剂因素可能改变其生物利用度剂因素可能改变其生物利用度，对药品的安全性对药品的安全性、有效性产生影响有效性产生影响 人体生物等效性研究为仿制药处方工艺的确定提人体生物等效性研究为仿制药处方工艺的确定提供关键的支持性数据供关键的支持性数据 仿制药临床研究的主要目的是考察制
5、剂因素对仿制药临床研究的主要目的是考察制剂因素对药品安全性药品安全性、有效性的影响有效性的影响 制剂的处方制剂的处方、工艺对药物的体内行为不产生影工艺对药物的体内行为不产生影响响（例如普通注射剂例如普通注射剂）：一般无需开展生物等：一般无需开展生物等效性研究等人体试验效性研究等人体试验 制剂的处方制剂的处方、工艺可能对药物的体内行为产生工艺可能对药物的体内行为产生影响影响（例如固体口服制剂例如固体口服制剂、特殊注射剂等特殊注射剂等）：仅依据体外试验不足以判断仿制药和原研药是仅依据体外试验不足以判断仿制药和原研药是否具有相同的临床疗效和安全性否具有相同的临床疗效和安全性，则需要有人则需要有人体试
6、验结果的支持体试验结果的支持 仿制药的审批程序仿制药的审批程序“一报一批一报一批”“一报两批一报两批”仿制药申请仿制药申请 注册检验注册检验 生产现场检查生产现场检查 审评审评 审批审批 提交提交BE资料资料 审评审评 审批审批 提交提交CMC，BE，标签等标签等 一报两批一报两批 一报一批一报一批“一报两批”模式下仿制药的审评策略一报两批”模式下仿制药的审评策略 在临床申请阶段，处方工艺的筛选是基于体外试在临床申请阶段，处方工艺的筛选是基于体外试验，关键的生物等效性数据尚未获得，处方工艺验，关键的生物等效性数据尚未获得，处方工艺及过程控制要求尚未最终确定，并非审评的重点及过程控制要求尚未最终
7、确定，并非审评的重点阶段阶段 在生产申请阶段，已获取全部所需研发数据，是在生产申请阶段，已获取全部所需研发数据，是审评的重点阶段，要对仿制药和被仿制药的一致审评的重点阶段，要对仿制药和被仿制药的一致性、商业化生产条件下仿制药的质量控制体系进性、商业化生产条件下仿制药的质量控制体系进行全面、综合评价行全面、综合评价 在目前法规框架下在目前法规框架下，仿制药的审评仿制药的审评重心由临床阶段向生产阶段转移重心由临床阶段向生产阶段转移，与此与此同时同时，以以CTD格式申报的实施为契机格式申报的实施为契机，推动仿制药的注册技术要求和国际标准推动仿制药的注册技术要求和国际标准的协调一致的协调一致。探讨话题
8、探讨话题2 2 仿制药的仿制药的CTD格式申报格式申报 CTD三角（三角（CTD Triangle）人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件，目前已被全球各注册监管机构普遍接受目前已被全球各注册监管机构普遍接受 化学药品化学药品CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求 国食药监注国食药监注 20102010 387387号：号：药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部分申报
9、资的生产注册申请的药学部分申报资料料，可参照印发的可参照印发的CTD格式整理提交格式整理提交，同时提同时提交电子版交电子版。按按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2申报资料要求提申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收交的生产注册申请申报资料仍予接收 技术审评部门将对提交技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评册申请单独按序进行审评 化学药品化学药品CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求(原料药）原料药）我国颁布的我国颁布的CTD ICH CTD 3.2.S.1 基本信息基本信息 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.S.3
10、 特性鉴定特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品对照品 3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性稳定性 3.2.S.1 General Information 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.5 Reference Standards or Materials 3.2.S.6 Container Closure System 3.2.S.7 Stability 化学药品化学药品CTDCT
11、D格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求(制剂）制剂）我国颁布的我国颁布的CTD ICH CTD 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发产品开发 3.2.P.3 生产生产 3.2.P.4 原辅料的控制原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制3.2.P.6 对照品对照品 3.2.P.7 稳定性稳定性 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product 3.2.P.2 Pharmaceutical Development 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.4 Contro
12、l of Excipients 3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.6 Reference Standards or Materials 3.2.P.7 Container Closure System 3.2.P.8 Stability 技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨 对药品研发、注册申报的指导更为具体对药品研发、注册申报的指导更为具体 进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际市场市场 进一步
13、提升审评的全面性、系统性和科学性进一步提升审评的全面性、系统性和科学性 最为重要的是，固化全面质量控制的理念最为重要的是，固化全面质量控制的理念 药品质量控制理念的变化药品质量控制理念的变化 检验控制质量检验控制质量 生产控制质量生产控制质量 质量源于设计质量源于设计 Quality by Design,QbD 药品质量是通过检验来控药品质量是通过检验来控制的制的 药品质量是通过生产过程药品质量是通过生产过程控制来实现的控制来实现的 药品质量是通过良好的设药品质量是通过良好的设计而生产出来的计而生产出来的 对药品质量控制理念的认识对药品质量控制理念的认识 药学审评理念的变化药学审评理念的变化
14、检验控制质量检验控制质量 生产控制质量生产控制质量 质量源于设计质量源于设计 Quality by Design,QbD 强调对质量标准的审评强调对质量标准的审评 重视质量标准，同时也重重视质量标准，同时也重 视工艺视工艺 对产品和生产工艺有更全对产品和生产工艺有更全 面、深入的理解，拓展监面、深入的理解，拓展监管的灵活程度管的灵活程度 Drug Substance Quality controls Controls of Packaging/Store conditions Controls of Materials Process Controls Controls on Drug Sub
15、stance Operating Parameters Environmental Controls Process Tests In-process Material Tests 注册阶段的原料药质量控制信息注册阶段的原料药质量控制信息 注册阶段的制剂质量控制信息注册阶段的制剂质量控制信息 Drug Product Quality controls Controls of Packaging/Store conditions Controls of Drug Substances/Excipients Process Controls Controls on Drug Product Ope
16、rating Parameters Environmental Controls Process Tests In-process Material Tests CTD是一个格式文件是一个格式文件，但隐含了技术要求但隐含了技术要求，构建了药品注册技术要求的基本框架构建了药品注册技术要求的基本框架 为推动为推动CTD格式的实施格式的实施，相配套的技术指相配套的技术指导原则体系也在完善中导原则体系也在完善中 实现注册技术要求和国际标准的实现注册技术要求和国际标准的协调一致协调一致 探讨话题探讨话题3 3 仿制药的优先审评审批机制仿制药的优先审评审批机制 药品审评中心组织结构药品审评中心组织结构 药品审评中心药品审评中心NADA任务序列任务序列 我国的优先审评审批机制我国的优先审评审批机制 2005年施行年施行国家食品药品监督管理局药品特国家食品药品监督管理局药品特别审批程序别审批程序，针对突发公共卫生事件针对突发公共卫生事件 2009年施行年施行新药注册特殊审批管理规定新药注册特殊审批管理规定，针对新药针对新药 未针对具有较高临床价值且临床可及性未针对具有较高临床价值且临床可及性（可获可获