1、JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 前言前言 1 中毒性肝损害是指药物、外源性毒物及其代谢产物中毒性肝损害是指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一类肝脏损害性病变引起的一类肝脏损害性病变.2 随着新药种类增多、化学物质广泛应用、污染加剧随着新药种类增多、化学物质广泛应用、污染加剧,中毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。中毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。3 据统计据统计,在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄疽住院患者的疽住院患者的15%一一25%,或占或占“急性肝炎急性肝炎”住院
2、患住院患者的者的20%以上。以上。4 因此因此,对中毒性肝损害的研究应给予足够重视。对中毒性肝损害的研究应给予足够重视。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 本次主讲内容本次主讲内容 一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制二、中毒性肝损害的发病机制 三、中毒性肝损害的临床表现三、中毒性肝损害的临床表现 四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 五、中毒性肝损害的治疗五、中毒性肝损害的治疗 JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化
3、集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）1 概述概述:1.1 肝脏是人体最大的时至器官肝脏是人体最大的时至器官,具有复杂的代谢和解具有复杂的代谢和解毒功能毒功能,使体内生物转化作用的主要脏器。使体内生物转化作用的主要脏器。1.2 以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称肝脏以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称肝脏毒物毒物,常见的肝脏毒物（药物）达数百种之多。常见的肝脏毒物（药物）达数百种之多。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 2
4、引起中毒性肝损害的药物引起中毒性肝损害的药物 2.1 抗结核药（异烟肼、利福平）。抗结核药（异烟肼、利福平）。2.2 中药（滑石粉、何首乌、牛黄、大黄、克银丸、中药（滑石粉、何首乌、牛黄、大黄、克银丸、银翘解毒片）。银翘解毒片）。2.3 抗生素（青霉素衍生物、四环素类、红霉素类、抗生素（青霉素衍生物、四环素类、红霉素类、氟康唑、伊曲康唑）。氟康唑、伊曲康唑）。2.4 抗肿瘤药（甲氨蝶呤、紫杉醇）。抗肿瘤药（甲氨蝶呤、紫杉醇）。2.5 其它（消化系统用药、解热镇痛药、降血脂药、其它（消化系统用药、解热镇痛药、降血脂药、激素类药、降糖药、心血管系统药、抗风湿类药、抗激素类药、降糖药、心血管系统药、
5、抗风湿类药、抗精神病药、中枢系统药）。精神病药、中枢系统药）。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 3 引起中毒性肝损害的职业性毒物引起中毒性肝损害的职业性毒物 3.1 金属、类金属及其化合物黄磷、磷化氢、三氧化金属、类金属及其化合物黄磷、磷化氢、三氧化二砷、铊、铅、锑、砷、砷化氢、有机锡、十硼烷等。二砷、铊、铅、锑、砷、砷化氢、有机锡、十硼烷等。3.2 卤烃类四氨化碳、三氯甲烷、二氨甲烷、二瓴乙卤烃类四氨化碳、三氯甲烷、二氨甲烷、二瓴乙烷、三氯乙烷、四氨乙烷、三氛丙烷、氯乙烯、三钒烷、三氯乙烷、四氨乙烷、三氛丙烷、氯乙烯
6、、三钒乙烯、四瓴乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。乙烯、四瓴乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 3.3 芳香族氨基及硝基化合物苯胺、甲苯胺、氢苯胺、芳香族氨基及硝基化合物苯胺、甲苯胺、氢苯胺、甲氧基苯胺甲氧基苯胺(氨基苯甲醚氨基苯甲醚)、乙氧基苯胺、乙氧基苯胺(氨基苯乙醚氨基苯乙醚)、联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝基苯、三硝基甲苯、硝基钿苯、二硝基氨苯、硝基苯基苯、三硝基甲苯、硝基钿苯、二硝基氨苯、硝基苯胺、胺、2,4,6-三硝基苯甲硝胺
7、三硝基苯甲硝胺(特屈儿特屈儿)等。等。3.4 其他化学物乙醇、丙烯腈、其他化学物乙醇、丙烯腈、2-三氟甲荃三氟甲荃-5氨基吡氨基吡啶、啶、2-溴基溴基-2-硝基丙二醇、氨乙醇、五钒酚、肼、硝基丙二醇、氨乙醇、五钒酚、肼、1,1-二甲基肼、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、有机二甲基肼、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、有机磷农药、有机氨农药。磷农药、有机氨农药。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 各种肝脏毒物的毒性大小与中毒性肝各种肝脏毒物的毒性大小与中毒性肝病的严重程度受到接触剂量、方式、病的严重程度受到接触剂量、方式、有无联合作
8、用以及各种个体因素差异有无联合作用以及各种个体因素差异的影响而有不同的影响而有不同,在诊断中应以整体在诊断中应以整体现的观点全面考虑。现的观点全面考虑。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 主讲内容主讲内容 一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制二、中毒性肝损害的发病机制 三、中毒性肝损害的临床表现三、中毒性肝损害的临床表现 四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 五、中毒性肝损害的治疗五、中毒性肝损害的治疗 JH JH hospital
9、 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 二、中毒性肝损害的发病机制二、中毒性肝损害的发病机制 中毒性肝损害常取决于两方面的因素中毒性肝损害常取决于两方面的因素:1 毒物本身对肝脏的损害。毒物本身对肝脏的损害。2 机体对药物或毒物的特异质反应。机体对药物或毒物的特异质反应。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 1 毒物本身对肝脏的损害毒物本身对肝脏的损害 毒物及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器毒物及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器,破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝
10、细胞凋亡或破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝细胞凋亡或坏死。此类毒性呈剂量依赖性。坏死。此类毒性呈剂量依赖性。通过此途径引起的肝损害分为两型通过此途径引起的肝损害分为两型:直接损害和间接损直接损害和间接损害。害。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 1.1 直接损害：诱导直接损害的化合物主要通过肝脏直接损害：诱导直接损害的化合物主要通过肝脏CYP450酶系代谢产生的毒性产物酶系代谢产生的毒性产物,如亲电子基、氧自由基如亲电子基、氧自由基等无选择性的作用于肝细胞及细胞器。通过直接途径引起肝等无选择性的作用于肝细胞及细胞器。
11、通过直接途径引起肝损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等。损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等。1.1.1 脂质过氧化。毒物的生物转化可产生自由基导致肝脂质过氧化。毒物的生物转化可产生自由基导致肝损伤。损伤。1.1.2 共价结合代谢。毒物的活性代谢产物共价结合组织共价结合代谢。毒物的活性代谢产物共价结合组织大分子如大分子如DNA、RNA、蛋白质等、蛋白质等,从而产生肝毒性作用。从而产生肝毒性作用。1.1.3 脂肪代谢障碍。脂肪代谢障碍。1.1.4 钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应,使内质网和胞膜的钙离子泵失活使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破
12、坏细胞内外环境破坏细胞内外环境Ca2+的的稳态。稳态。1.1.5 干扰胆汁排泄。干扰胆汁排泄。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 1.2 间接毒作用间接毒作用 间接性肝损害主要是指药物间接性肝损害主要是指药物(毒物毒物)可选择性破坏肝细可选择性破坏肝细胞代谢或其完整性胞代谢或其完整性,使肝细胞功能或结构发生异常使肝细胞功能或结构发生异常,导致导致肝损害。肝损害。根据其干扰代谢的环节不同根据其干扰代谢的环节不同,可分为细胞毒型和胆汁淤可分为细胞毒型和胆汁淤积型。积型。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团
13、公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 2 中毒性肝损害的特异质反应：其具体机制可分为中毒性肝损害的特异质反应：其具体机制可分为:免免疫介导性反应疫介导性反应(过敏特异质反应过敏特异质反应)和代谢特异质反应。和代谢特异质反应。2.1 中毒性肝损伤的特异质反应特点中毒性肝损伤的特异质反应特点:（1）不可预测性不可预测性;（2）仅发生在某些人或人群仅发生在某些人或人群(特异体质特异体质),或有家族集或有家族集聚现象聚现象;（3）与用药剂量和疗程无关与用药剂量和疗程无关 （4）在实验动物模型上常无法复制在实验动物模型上常无法复制;（5）具有免疫异常的指征具有免疫异常的指征 （6）可有肝
14、外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 2.2 免疫介导性肝损害免疫介导性肝损害(过敏反应过敏反应)免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起的肝损害。的肝损害。2.3 代谢特异质反应代谢特异质反应 代谢特异质反应主要与遗传因素有关代谢特异质反应主要与遗传因素有关,传基因的差异使传基因的差异使某些个体的肝脏药酶系统某些个体的肝脏药酶系统(如如CYP450)与众不同与众不同,导致导致药物药物(毒物毒物)代谢出现个体差异。代谢出现
15、个体差异。JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 主讲内容主讲内容 一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制二、中毒性肝损害的发病机制 三、中毒性肝损害的临床表现三、中毒性肝损害的临床表现 四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断 五、中毒性肝损害的治疗五、中毒性肝损害的治疗 JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 三、中毒性肝损害的临床表现三、中毒性肝损害的临床表现 1 急
16、性（亚急性）中毒性肝病急性（亚急性）中毒性肝病 1.1 潜伏期潜伏期 1.2 临床类型临床类型 1.2.1 肝病型肝病型(1)黄疸型黄疸型(2)无黄疸型无黄疸型(3)重症型重症型 1.2.2 多系统损害型多系统损害型 1.2.3 隐匿型隐匿型 2 慢性中毒性肝病慢性中毒性肝病 2.1 潜伏期潜伏期 2.2 临床表现临床表现 JH JH hospital 吉化集团公司总医院吉化集团公司总医院 中毒性肝损害研究进展中毒性肝损害研究进展 三、中毒性肝损害的临床表现三、中毒性肝损害的临床表现 1 急性（亚急性）中毒性肝病急性（亚急性）中毒性肝病 1.1 潜伏期潜伏期 国内病历表明国内病历表明,潜伏期为潜伏期为1-30天天,其中其中1天占天占30%,15天占天占56.8%。潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹饱胀等症状潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹饱胀等症状,也可也可无明显表现。无明显表现。某些化学物中毒早期以肝外损害的临床表现为主。经某些化学物中毒早期以肝外损害的临床表现为主。经治疗治疗,这些临床表现缓解或基本消失后这些临床表现缓解或基本消失后,才出现肝损害的才出现肝损害的表现。表现。例如急性苯