1、乙 酰 胆 碱 潘建春 教授 温州医学院药学院 乙酰胆碱是药理学上第一个被确定为中枢神经系统递质的化合物。英国生理学家Dale观察到Ach的作用与电刺激副交感神经产生的反应非常相似。奥地利科学家Loewi（1921）的离体蛙心灌流试验，观察到电刺激迷走神经释放Ach。在中枢神经系统内，Ach由投射神经元产生，细胞体位于脑干、前脑，也见于连接许多脑区的中间神经元中，如纹状体等。功能解剖 投射性胆碱能神经元来自于8个核团，这些核团丛集于两个区域：基底前脑和上端脑干。基底前脑由内侧中隔核（胆碱能核-1，Ch1）、斜带的垂直核（Ch2）、斜带的水平核（Ch3）和Meynert基底核（Ch4）。脑干胆碱
2、能核包括脚核（Ch5）、外侧被盖核（Ch6）、内侧缰核（Ch7）、旁二迭核（Ch8）。接受胆碱能支配的主要脑区为皮质和海马。乙酰胆碱的化学 乙酰胆碱的化学名为2-（乙酰氧基）-N,N,N-三甲乙铵2-（acetyloxy）-N,N,N-trimethylethanaminium，是胆碱和乙酸形成的酯，为季铵类化合物，脂溶性低，不易透过生物膜。Ach极易成盐及溶于水，在水溶液中极不稳定。Ach易水解，在pH3.84.5时最为稳定；在pH为10及100时可全部水解。乙酰胆碱的生物合成 Acetylcholine Choline+Acetate Choline acetyltransferase A
3、cetylcholinesterase Coenzyme A Choline +Acetyl coenzyme A 胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰基转移酶催化下，以可逆反应产生乙酰胆碱。在乙酰胆碱合成后，乙酰胆碱被胆碱酯酶迅速代谢为胆碱和乙酸盐，进而再进入合成、代谢循环。乙酰胆碱的摄取、储藏和释放 Ach合成后转运到囊泡中，与三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan,Pg）结合并贮存。当神经冲动到达神经末梢时，每一囊泡中的Ach以量子释放（quantal release）的形式，释放到突触间隙。释放到突触间隙的Ach与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应。Ach释放后，
4、数毫秒内即被突触间隙的乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。约50胆碱可被神经末梢再摄取利用。乙酰胆碱的灭活 乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）能快速催化由末梢释放的Ach水解，是Ach灭活的主要形式。胆碱酯酶分类 依据底物的特异性，分为：AChE和丁酰胆碱酯酶（BuChE）。胆碱酯酶与Ach水解AchE-N:-H-O阴离子部位组丝酯解部位谷Ach+AchE complex+CH3CH3CH2NOO-C-N-H O阴离子部位组丝酯解部位(活性中心)谷CH3CH2CH3Ach+CH3CH3CH2NOO-C-N-H O阴离子部位组丝酯解部位(活性中心)谷CH3CH2CH3A
5、ch阴离子部位酯解部位(活性中心)+CH3CH3CH2NOH-N:-H-O组丝谷CH3CH2+CH3CH3CH2NOHOC-N:O组丝谷CH3CH2CH3Choline乙酰化AchE+H2OCH3COOHAcetic acidAchECholineNaCholineCholineAcetic acidAchATPpGAchATPpG突触前受体突触后受体AchEAchCa+Ca+Na+通道通道线粒体Acetyl CoA+Choline胆碱乙酰化酶AchH+神经末梢Ach的合成、贮存、释放、受体结合和代谢胆碱受体 胆碱受体（cholinergic receptor,cholinoceptor）是能
6、选择性地与Ach结合的受体，由于其对某些药物反应不同，又可分为M和N受体。1.M胆碱受体：对毒蕈碱（muscarine）敏感。M胆碱受体主要分布在节后胆碱能神经纤维所支配的效应器细胞膜上。可分为5种亚型：M1受体主要分布于胃壁细胞、神经节和中枢神经系统（大脑皮质、海马、纹状体等）。M2受体主要分布在心脏、脑（间脑、脑桥）、自主神经节、平滑肌。M3受体主要分布于外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经节。2.N胆碱受体：对烟碱（nicotine）敏感，主要分布在神经节细胞、骨骼肌细胞和中枢神经系统。根据对受体阻断药敏感性不同，N胆碱受体又进一步分为NN受体和NM受体。烟碱型乙酰胆碱亚单位组成示意
7、图 神经解剖研究表明，皮层所有区域及杏仁核的胆碱能神经支配来自nucleus basalis of Meynet。海马接受来自中隔核胆碱能神经支配。早老性痴呆症及胆碱能补偿治疗策略 早老性痴呆症（Alzheimers disease,AD）是一种多病因的慢性退行性神经精神疾病。病因尚欠明了。以大脑萎缩、老年斑、神经纤维缠结、血管沉淀物，逐渐加重的记忆和认知障碍为特征。脑内胆碱能神经退行性变是导致AD的痴呆与认知功能缺损的主张，目前已被广泛接受。胆碱能补偿治疗策略从以下6方面开展了研究：1.补充ACh的前体胆碱或磷脂酰胆碱，以达到增加合成ACh的前体胆碱的利用；2.ChE抑制剂通过抑制突触间AC
8、hE，减慢释放的ACh被水解，提高突触间的ACh水平；3.ACh释放剂促进ACh从突触前末梢释放；4.M1受体在皮层和海马中占优势，对认知过程特别是短时记忆起着重要作用。M1受体激动剂可模拟ACh作用于突触后末梢M1受体；5.M2拮抗剂作用于突触前末梢M2受体，促进ACh释放；6.N-AChR激动剂及有烟碱样作用物质，有利于ACh释放。药物：主要用增加脑内Ach（AchE inhibitors）它克林（tacrine）易透过，抑制AchE，直接激动受体等。主要不良反应为肝毒性。哈伯因（huperzine）,石杉碱甲中国最先提取，比较理想的抗药。加兰他敏（galantamine）疗效近似tacrine，无肝毒性。重症肌无力和小儿麻痹。美曲膦酯（metrifonate）美国Bayer公司年推出的杀虫剂（敌百虫），年代用于。