1、从低血糖风险看 DPP-4抑制剂的应用 由由China China DiaSTAGEDiaSTAGE引发的降糖思考引发的降糖思考 从机制从机制入手，寻找解决之入手，寻找解决之道道 DPP4DPP4抑制剂抑制剂 DPPDPP-4 4抑制剂有效降糖且低血糖风险低抑制剂有效降糖且低血糖风险低 安全性数据以及相关临床研究安全性数据以及相关临床研究 来自来自CHINA DIASTAGE的的数据表明，中国低血糖数据表明，中国低血糖发生率高发生率高 中国2型糖尿病口服药物治疗模式调查|2012年11月 14%86%是 否 过去过去1个月内发生低血糖个月内发生低血糖 严重低血糖严重低血糖 3%97%是 否 C
2、hina China DiaSTAGEDiaSTAGE：一项多中心、非干预、横截面、观察性临床研究，目的是探讨中国2型糖尿病患者口服降糖药的现状和影响它们应用和调整的因素。研究发现，在中国，胰岛素促泌剂（70.2）是最常用的OAD，但是用胰岛素促泌剂单药治疗的患者易发生低血糖（上图）。有一半以上的患者，HbA1c未达标（60.4%的患者HbA1c7%）胰岛素促泌剂是首选的口服降糖药,这可能是低血糖发生率高的主要原因，低血糖也成为患者良好控制血糖的主要障碍，血糖控制不佳是改变治疗方案的首要原因 糖尿病患者整体达标率低糖尿病患者整体达标率低 中国2型糖尿病口服药物治疗模式调查|2012年11月 低
3、血糖和严重低血糖的发生使部分患者因为惧怕低血糖的症状；不敢上调低血糖和严重低血糖的发生使部分患者因为惧怕低血糖的症状；不敢上调药物剂量而导致达标率低。药物剂量而导致达标率低。低血糖的诊断和分类低血糖的诊断和分类 低血糖诊断标准：低血糖诊断标准：非糖尿病患者血糖非糖尿病患者血糖2.8mmol/L2.8mmol/L 糖尿病患者血糖糖尿病患者血糖3.9mmol/L3.9mmol/L 低血糖分类：低血糖分类：严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍，低血糖严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失纠正后神经系统症状明显改善或消失 症状症状性低血糖：血糖性低血糖：血糖3
4、.9mmol/L3.9mmol/L，且有低血糖症状，且有低血糖症状 无症状性无症状性低血糖：低血糖：血糖血糖3.9mmol/L3.9mmol/L，但无但无低血糖症低血糖症状。此外，部分患者出现低血糖症状，但没检测血糖状。此外，部分患者出现低血糖症状，但没检测血糖（称可疑症状性低血糖）也该及时处理。（称可疑症状性低血糖）也该及时处理。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）引起低血糖发生的危险因素引起低血糖发生的危险因素 药物导致的低血糖药物导致的低血糖 ：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂 未按时进食或进食过少未按时进食或进食过少 计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作
5、用。计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作用。患者个体因素：高龄，患者个体因素：高龄，营养状况，营养状况，糖尿病病程时间糖尿病病程时间长，肾长，肾或肝疾病（或肝疾病（可能改变可能改变药物的代谢或排泄药物的代谢或排泄）以及以往有低血）以及以往有低血糖发生史。糖发生史。特殊特殊人群：精神疾病和认知损害人群；老年人人群：精神疾病和认知损害人群；老年人 ；贫穷文化；贫穷文化程度低人群等程度低人群等 Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94.低血糖严重影响患者的生活质量低血糖严重影响患者的生活质量 震颤 出汗 焦虑 恶心 潮热 心悸 战栗 头晕 混乱 疲劳
6、讲话困难 无法集中注意力 饥饿 虚弱 视力模糊 昏昏欲睡 自主性症状 神经系统症状 其他症状 Davis RE,et al.Curr Med Res Opin.2005 Sep;21(9):1477-83.眼睛 加剧视网膜的损伤，甚至动脉破裂、出血1,2 肾脏 加剧肾脏损害，致肾功能衰竭患者死亡3,4 心血管系统 低血糖影响低血糖影响多个重要器官多个重要器官 1UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.3Th
7、e Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.5Gray RP&Yudkin JS.Cardiovascular disease in diabetes mellitus.In Textbook of Diabetes 2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.6Kings Fund.Counting the cost.The real impact of non-in
8、sulin dependent diabetes.London:British Diabetic Association,1996.7Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.增加心血管死亡，心肌梗死风险5 神经系统 低血糖症収作3次，痴呆症的风险会增加近2倍6,7 0.6%*低血糖患者各种死亡率均偏高低血糖患者各种死亡率均偏高 以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究 Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabili
9、tation 2004,11:135143.*P0.0001*P0.02 25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%30.0%25.2%*14.9%9.2%*7.9%6.1%*2.9%全因死亡 冠心病 脑血管意外 恶性肿瘤 低血糖 血糖正常 事件収生率（%）0.8%低血糖低血糖高风险高风险的的2型糖尿病患者型糖尿病患者 易发生低血糖的人群：易发生低血糖的人群：饮食不规律患者，饮酒患者饮食不规律患者，饮酒患者 有过心脑血管病史的患者有过心脑血管病史的患者 肾功能不全患者肾功能不全患者 职业因素：开车患者，高空作业，职业因素：开车患者，高空作业，独居老年患者独居老年患者 药物药物原因
10、：服用磺脲类药物；使用原因：服用磺脲类药物；使用胰岛素胰岛素 Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94 改改善善生生活活方方式式 更合适的治疗方式？更合适的治疗方式？由由China China DiaSTAGEDiaSTAGE引发的降糖思考引发的降糖思考 从机制从机制入手，寻找解决之入手，寻找解决之道道 DPP4DPP4抑制剂抑制剂 DPPDPP-4 4抑制剂有效降糖且低血糖风险低抑制剂有效降糖且低血糖风险低 安全性数据以及相关临床研究安全性数据以及相关临床研究 糖尿病发病机制的八重奏糖尿病发病机制的八重奏 Defronzo博士 2008年第68
11、届美国糖尿病学会（ADA）学术年会提出的T2DM发病机制为“八重奏”：1、胰岛素分泌缺乏 2、胰岛素抵抗 3、肝脏葡萄糖产生和释放增加 4、肠促胰岛激素（如胰升糖素样肽1，GLP-1）激素分泌减少 5、脂肪组织和脂质代谢异常 6、胰岛a细胞分泌胰高血糖素绝对或相对增加 7、肾小管葡萄糖重吸收增加 8、中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低 Adapted from Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492498.口服糖耐量试验与静脉糖耐量试验 血糖(mg/dL)0 50 100 150 200 30 0 30 60 90 120 150 18
12、0 210 时间(分钟)血浆胰岛素(pmol/L)0 100 200 300 400 30 0 30 60 90 120 150 180 210 时间(分钟)口服糖耐量与静脉糖耐量试验对比发现，胃肠口服糖耐量与静脉糖耐量试验对比发现，胃肠道具道具有“肠促胰岛素效应有“肠促胰岛素效应”口服葡萄糖 静注葡萄糖 50 g 葡萄糖 N=6 L-细胞(回肠)胰高糖素原 GLP-1 737 GLP-1 736 NH2 K-细胞(空肠)GIP前体 GIP 142 GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide;GLP-1=glucagon-like peptide-
13、1 Adapted from Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:29292940.食物刺激肠道合成并分泌“肠促胰岛素食物刺激肠道合成并分泌“肠促胰岛素”GLPGLP-1 1和和GIPGIP 2型糖尿病患者 健康对照组 Ward WK et al,J Clin Invest 1984;74(4):1318-28.数据均为平均值SEM，n8/组 PG50：代表细胞对葡萄糖的敏感性，以胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度代表 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 30 60 90 120 150 180 葡萄糖葡萄糖(mmol/L)Ac
14、ute Glucagon Response arg(ng/l)PG50 2 2型糖尿病型糖尿病患者患者 细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感性性下降下降 GLPGLP-1 1可改善可改善 细胞的敏感性细胞的敏感性（健康人）健康人）Degn KB,et al,Diabetes 2004:(53)23972403;Vilsbll T,et al,Regul Pept 2003:(114)115121*p0.05 vs 安慰剂安慰剂 安慰剂 GLP-1*安慰剂 GLP-1 The data are presented as meansSEM,*p0.05 vs placebo G
15、IP 以葡萄糖浓度依赖方式增强以葡萄糖浓度依赖方式增强细胞的敏感性细胞的敏感性(健康健康人）人）Data are means SEM.*Significant(P 0.05)differences according to paired t tests.18 16 14 12 10 8 胰高糖素胰高糖素(pM)Serum C-peptide(pM)6 4 2 0 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 3 5 7 葡萄糖葡萄糖(mM)9 1 1 13*Stimulated GIP concentrations Basal levels Plasma g
16、lucagon Serum C-peptide Christensen M et al.Diabetes.2011;60(12):3103-3109.n=10 GIP与与GLP-1影响血糖的作用机制总结影响血糖的作用机制总结 GIP GLP-1 胰岛 胰岛素分泌 胰岛素合成 胰岛素、葡萄糖激酶和GLUT2表达 胰高血糖素分泌 (间接间接)生长抑素分泌 (间接间接)细胞增殖 细胞凋亡 甜味受体调节子 是是 胃肠道 胃排空 胃酸分泌 活动性 中枢神经系 摄食 饱食感 肌肉 葡萄糖摄取 肝脏 肝糖输出(间接间接)(间接间接)升高，下降，无作用或无报道 Wook Kim and Josephine M.Egan.Pharmacol Rev.2008 December;60(4):470512.健康人中健康人中,胰岛素对血糖的反应胰岛素对血糖的反应 胰岛素量胰岛素量 ED50 葡萄糖敏感性葡萄糖敏感性 血糖浓度血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌反应胰岛素分泌反应 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 ED50=半数有效剂量 Ireland JT,et al.1979,pp15-16.D