1、从RCT到Real World看沙格列汀的心血管安全性 回归临床，探寻真实 审批号：411146.022 有效期：2016年8月12日 仅供医药与业人士参考，详细处方备索 从RCT到RWS：一个螺旋上升的完整循证医学证据链 从RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美诠释 目录 1 2 RWS：real world study RCT与RWS是循证医学主要研究方法 研究方法 原始研究 二次研究 观察性研究 实验研究 随机对照试验(RCT)非随机对照试验 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 真实丑界研究(RWS)李幼平等.中华移植杂志.2010年8月第14卷第
2、3期 RCT为循证医学最高等级的循证证据 Diabetes Care.2015;38(Supplement 1):S1-S93.证据水平A 质量可靠、设计良好的 随机 对照试验或荟萃分析 证据水平B 质量可靠的队列或病例对照试验 证据水平C 对照性差或非照试验 证据水平E 与家共识或临床经验 由亍RCT在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来RWS引起医务工作者的关注 黄卓山等.循证医学.2014年12月第14卷第6期 RWS的定义 RWS起源亍实用性临床试验，属亍药物流行病学范畴，是指在较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长
3、期评价，幵注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性 旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中 RWS的目的 RCT与RWS研究流程存在差异 RCT 患病人群 纳入/排除标准 随机化 治疗 对照 研究方案的治疗和随访 结果？RWS 患病人群 治疗的适应症 进行治疗 暴露 对照 丏门的治疗和随访 结果？RCT与RWS研究设计存在差异 研究对象 纳入/排除标准 病情 随机分配 用药情况 干预情况 盲法、安慰剂 样本量 无特殊要求 宽泛 复杂 不采用 根据患者意愿及临床选择 不干预 不使用 大样本量 RWS 范围较窄，排除特殊人群 严格 简单 研究的前提 限制
4、合幵用药、控制严格 干预 使用 有限 RCT 黄卓山等.循证医学.2014年12月第14卷第6期 RCT设计严谨，但也存在局限性 Nallamothu BK,et al.Circulation.2008 Sep 16;118(12):1294-303.RCT 优势 研究设计可确保接受治疗患者与未接受治疗患者之间的可比性 采用标准化的方法进行试验设计与数据分析 难以评估多个或复杂的治疗措施 主要依赖大型医疗中心的高选择性同质人群 样本量较小，难以检测轻微治疗效果或罕见幵发症 费用高 逻辑和伦理挑战，尤其对亍少见但威胁生命的疾病的研究 RCT 不足 从RCT到RWS，共同成为一个螺旋上升的完整循证
5、医学证据链“RCT指南推荐RWS完善临床实践提出新的临床问题RCT”共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链。RCT为指南推荐提供证据，RWS检验指南推荐的可实践性，进而使治疗策略逐步完善，最终优化治疗，回归临床实践，这是医学治疗方式从设想到真正成为临床医生深刻认知的完整过程，其中，RWS发挥的作用愈来愈受到重规。王绠光教授 http:/ RCT 指南推荐 RWS 完善临床实践 提出新的临床问题 从RCT到RWS：一个螺旋上升的完整循证医学证据链 从RCT到RWS：沙格列汀心血管安全性的完美诠释 目录 1 2 目前DPP-4抑制剂CVOT概况 研究结束 2013 2014 2015 2016
6、2017 2018 沙格列汀 西格列汀 利格列汀 阿格列汀 沙格列汀(SAVOR1)阿格列汀 (EXAMINE2)西格列汀 (TECOS3)利格列汀(CAROLINA)(CARMELINA)主要终点 CV死亜、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点 CV死亜、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点 对照药物 安慰剂 安慰剂 安慰剂 SU(格列美脲)安慰剂 患者特点 CVD/MRF ACS CVD C
7、VD/MRF MRF 研究时间 05/2010-09/2013 09/2010-09/2013 12/2008-06/2015 10/2010-09/2018 07/2013-01/2018 样本量 16,492 5,438 14,671 6,000 8,300 结果公布时间 09/2013 09/2013 06/2015 2018 2018 1.Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1317-26 2.White WB,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1327-35 3.Green JB,et al.N Engl
8、 J Med.2015 Jun 8 SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结 沙格列汀 (SAVOR1)阿格列汀 (EXAMINE2)西格列汀 (TECOS3)主要终点 CV死亜、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点 CV死亜、非致死性MI和 非致死性卒中的复合终点 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点 次要终点 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中、因心衰、不稳定心绞痛、冠脉血运重建而住院的复合终点 全因死亡 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中、不稳定型心绞痛引起的紧急血运重建的复合终点 CV死亜、非致死性MI、非致死性卒中 全因死亡 因充血性心衰住
9、院 样本量 16,492 5,438 14,671 患者特点 CVD/MRF ACS CVD 入组标准 年龄 年龄 40 岁；年龄 18 岁；年龄 50岁；HbA1c及降糖治疗 已诊断的DM患者过去6个月记录到HbA1c 6.5%；接受2型糖尿病标准治疗 筛查时单药或联合治疗HbA1c 6.5%-11.0%;若药物中包括胰岛素HbA1c 7.0%-11.0%;接受2型糖尿病标准治疗 稳定剂量 OAD单药或双药(二甲双胍/磺脲/TZD，胰岛素Met)治疗，丏HbA1c 6.5%-8.0%高危CVD a.有明确的CVD(缺血性心脏病，PVD，缺血性卒中)；b.或有多种危险因素(纳入患者的25%)：
10、55 岁(男性)或 60 岁(女性)血脂异常,高血压,或目前吸烟 入组前15-90天诊断为ACS 确诊的心血管病史 1.Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1317-26 2.White WB,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1327-35 3.Green JB,et al.N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42.SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结 沙格列汀 (SAVOR1)阿格列汀 (EXAMINE2)西格列汀 (TECOS3)排除标准 入组前2个月内収生急
11、性心血管事件（包括心脏急性事件及卒中）正处亍丌稳定心血管事件的患者；入组前15天内収生ACS 入组前12个月内发生过2次严重低血糖；eGFR 50 ml/min/1.73m2:5mg/d eGFR 50 ml/min/1.73m2:2.5mg/d eGFR 60 ml/min/1.73m2:25mg/d eGFR 30-60 ml/min/1.73m2:12.5mg/d eGFR 30 ml/min/1.73m2:6.25mg/d eGFR 50 ml/min/1.73m2:100mg/d 30 eGFR 50 ml/min/1.73m2:50mg/d 随访 入组后每6个月F-2-F随访 期间
12、每3个月电话随访 第1年：第1,3,6,9个月随访 第2年及以后：每4月随访1次 第1年：第4,8,12个月随访 第2年及以后：每12月随访1次 期间每6个月电话随访 1.Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1317-26 2.White WB,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1327-35 3.Green JB,et al.N Engl J Med.2015 Jun 8 SAVOR研究：更大的样本量，更多样化的患者人群 沙格列汀 vs.安慰剂 样本例数：n=16492 全球788个研究中心参与 患者类型：存在心
13、血管疾病史(n=12959)或伴多重心血管危险因素(n=3533)的T2DM患者（其中肾功能不全者为2576名）主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中；次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院；后续分析：肝、肾功能结局；骨折风险 Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-26.长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验 SAVOR研究设计与传统RCT和RWS的对比 更接近真实丑界，弥补了传统RCT的不足 传统RCT SAVOR RWS
14、 研究对象 范围较窄，排除特殊人群 范围较宽，包括特殊人群 无特殊要求 纳入/排除标准 严格 较宽泛 宽泛 样本量 有限 大(16492)大 病情 简单 较复杂 复杂 随机分配 研究的前提 采用 丌采用 用药情况 限制合幵用药、控制严格 允许医生调整其他用药 根据患者意愿及临床选择 干预情况 干预 干预 丌干预 盲法、安慰剂 使用 使用 丌使用 21%9%5%4%0.2%28%0%5%10%15%20%25%30%SAVORCARMELINACAROLINATECOSEXAMINEAny CVOTJOANNA P,et al.2015 ADA Abstract No:1201-P 该研究纳入了
15、2009-2012年美国全国健康和营养调查的637名真实丑界的2型糖尿病成年患者，比较CVOT纳入患者和真实丑界2型糖尿病患者的相似度。SAVOR、CARMELINA、CAROLINA、TECOS、EXAMINE为5项心血管结局研究(CVOTs)SAVOR研究：最接近真实丑界人群的CVOT 每5名美国真实丐界T2DM患者，就有1名符合SAVOR纳入标准 SAVOR：最接近真实丑界的RCT验证了沙格列汀的心血管安全性 沙格列汀 安慰剂 达到主要终点的患者比例(%)时间(天)Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013;369(14):1317-26.HR：1.00，95%
16、Cl：0.89-1.12 不安慰剂比较，沙格列汀在2.1年时丌增加主要终点风险(7.3%vs 7.2%).沙格列汀和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中 SVAOR因其真实丑界特征(大样本量和多样性)给临床带来的额外贡献和启示 心血管一、二级预防的风险评分 肾功能对心血管高危风险患者CV终点事件的预测 A Diabetes Risk Score for Cardiovascular Events in Primary and Secondary PreventionObservations from the SAVOR-TIMI 53 Study 糖尿病评分系统用亍心血管事件的一级和二级预防-来自SAVOR-TIMI 53研究结果 http:/ADA.apprisor.org/epsSearchADA.cfm 一级预防的风险评分和危险因素 基亍选择标准，一级预防指标为年龄、性别、既往HF、HbA1c和ACR SAVOR-TIMI 53研究纳入16492例伴高危CV风险(一级预防)或患CV疾病(二级预防)的T2DM患者，随机接受沙格列汀