1、从指南看肺真菌感染的诊治从指南看肺真菌感染的诊治 -1-山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 董亮董亮 侵袭性真菌感染已越来越常见 发病率增加：易感人群增加发病率增加：易感人群增加 骨髓和实体器官移植骨髓和实体器官移植 肿瘤化疗肿瘤化疗 侵袭性技术如各种留置导管侵袭性技术如各种留置导管 肠外应用肠外应用 广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂 支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活 HIV/AIDS流行流行 检测或诊断技术提高检测或诊断技术提高 肺真菌感染：肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检、支气管镜与肺活检 血清抗原，血清抗原，PC
2、R 接触真菌机会增加？接触真菌机会增加？中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）-2-国外近年陆续出台相关指南 2002年年 EORTC/MSG(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group)侵袭性真菌病定义侵袭性真菌病定义 2006年年 FUNGINOS(Fungal Infection Network of Switzerland)成人成人侵袭性真菌病治疗建议侵袭性真菌病治疗建议 2008年年 EORTC/MSG 侵袭性真菌病修
3、订定义侵袭性真菌病修订定义 IDSA(Infectious Diseases Society of America)曲霉病诊断指南曲霉病诊断指南 2009年年 IDSA 念珠菌病诊断指南念珠菌病诊断指南 2011年年 ATS 成人肺部真菌感染治疗指南成人肺部真菌感染治疗指南-3-近年国内的侵袭性真菌诊治指南 2006年年 侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）2007年年 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 2007年年 肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识 2009年年 儿童侵袭性肺部真菌
4、感染诊治指南儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南-6-定义：侵袭性肺部真菌感染 侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染 原发性：多见于社区获得性感染，可以没有真菌感染原发性：多见于社区获得性感染，可以没有真菌感染的危险因素，临床过程缓和，凶险程度低，临床处理的危险因素，临床过程缓和，凶险程度低，临床处理需确诊后治疗；需确诊后治疗；继发性：医院获得性，有明确的危险因素，临床急剧继发性：医院获得性，有明确的危险因素，临床急剧凶险，需综
5、合分析和判断，及时经验治疗及临床诊断凶险，需综合分析和判断，及时经验治疗及临床诊断治疗。治疗。引起引起IPFI常见的真菌主要是常见的真菌主要是:念珠菌属念珠菌属,曲霉属曲霉属,隐球菌属隐球菌属,接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等等-7-侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案草案)2006 定义：肺真菌病 肺真菌病肺真菌病(pulmonary mycosis或或fungal disease of the lung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可
6、以包括胸膜甚至纵隔。性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。部真菌感染定义更严格。侵袭性肺真菌病侵袭性肺真菌病(invasion pulmonary mycosis)指真菌指真菌直接侵犯直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。急、慢性组织病理损害所导致的疾病。-8-肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821
7、2007;30(11):821-3434 主要致病性下呼吸道真菌分类-9-肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):8212007;30(11):821-3434 我国十年肺真菌病多中心回顾性研究 研究组织者：研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织中华医学会呼吸病学分会组织 研究设计：研究设计：多中心回顾性研究多中心回顾性研究 研究目的：研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等学特征等 研究对象：研究对象：1998年年1月月-2007年年12月
8、期间，我国月期间，我国10个城市个城市16个中心所个中心所有满足诊断标准的有满足诊断标准的474名肺真菌病患者名肺真菌病患者-10-中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):862011;34(2):86-90.90.中国肺真菌病前五位病原菌-12-中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):862011;34(2):86-90.90.诊断因素-13-宿主宿主/危险因素危险因素 临临 床床 特特 征征 微生物学微生物学 检查检查 组织组织 病理学病理学 宿主(危险)因素 外周血中性粒细胞减少外周血中性粒细胞减少 中性粒细胞计数中性粒细胞计数0.5109/L，且
9、持续，且持续 10 d；体温体温38或或36，并伴有以下情况之一：，并伴有以下情况之一：之前之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；）；之前之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素持续应用类固醇激素3周以上；周以上；有慢性基础疾病；有慢性基础疾病；创伤、大手术、长期住创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管，长时间使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外
10、营养和长期使用广谱抗生素治疗等。全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。-14-肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):8212007;30(11):821-3434 肺真菌病诊断 诊诊 断断 级级 别别 宿宿 主主 因因 素素a 临临 床床 证证 据据 微微 生生 物物 学学 证证 据据 组组 织织 病理学病理学证证 据据 有临床诊断意义有临床诊断意义 有确诊意义有确诊意义 确确 诊诊 b 临床诊断临床诊断 拟拟 诊诊 -15-注：注：a原发感染者可无宿主因素，原发感染者可无宿主因素，b为必要条件为必要条件 肺真菌病
11、诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):8212007;30(11):821-3434 Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34 抗真菌感染防治策略-16-肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识-17-侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法 2007 中国 肺真菌病诊断和治疗专家共识-18-念珠菌对抗真菌药物的体外敏感
12、率念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率 肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 2009 中国儿童 侵袭性肺部真菌感染诊治指南 肺念珠菌病：肺念珠菌病：对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选选卡泊芬净卡泊芬净、伏立康唑伏立康唑、两性霉素、两性霉素B、伊曲康唑。、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：侵袭性肺曲霉病：可选择可选择伏立康唑伏立康唑、伊曲康唑、伊曲康唑、卡泊芬净卡泊芬净、两性霉素、两性霉素B，病情重者可，病情重者可联合两种抗真菌药物治
13、疗联合两种抗真菌药物治疗 卡泊芬净适用于卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程是首选药物，疗程2-3周。周。卡泊芬净对肺卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一孢子菌肺炎有一定疗效，可用于定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者耐药或重症患者。-19-中华医学信息导报中华医学信息导报 2009;24(12):21-2.2011 ATS肺部真菌感染治疗指南-20-Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128 2011 ATS肺部真菌感染治疗指南-21
14、-Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128 抗深部真菌药的分类抗深部真菌药的分类 作作 用用 机机 理理 分分 类类 代表性类别代表性类别 代表性品种代表性品种 杀菌性 抗真菌药 作用于细胞膜 麦角固醇结合剂 多烯类 两性霉素B 制霉菌素 角鲨烯氧化酶抑制剂 丙烯胺类 特比奈酚(兰美抒）布替奈酚 作用于细胞壁-1，3葡聚糖合成酶抑制剂 棘白菌素类 卡泊芬净（科赛斯）米卡芬净（米开民）抑菌性 抗真菌药 作用于细胞膜 固醇14-去甲基酶抑制剂 唑 类 咪唑类 咪康唑（第一代）酮康唑（第二代）三唑类 氟康唑（第一代）伊曲康唑（第一代）伏立康唑（第二代）泊沙康
15、唑 作用于细胞核 抑制RNA、DNA合成 嘧啶类 5-氟胞嘧啶 类别类别 代表品种代表品种 临床应用临床应用 优缺点优缺点 上市时间上市时间 咪咪 唑唑 类类 咪康唑咪康唑 （第一代）（第一代）治疗球孢子菌病、类治疗球孢子菌病、类球孢子菌病、组织胞球孢子菌病、组织胞浆菌病等有效浆菌病等有效 抗真菌谱广抗真菌谱广 ，难溶于水，难溶于水,且不良反应多、严重。且不良反应多、严重。19811981年美国上市年美国上市 酮康唑酮康唑 （第二代）（第二代）对念珠菌、球孢子菌、对念珠菌、球孢子菌、类球孢子菌、组织胞类球孢子菌、组织胞浆菌均有良好作用，浆菌均有良好作用，抗真菌谱广抗真菌谱广 ，但存在药，但存在
16、药物相互作用，吸收问题，物相互作用，吸收问题，无静脉注射制剂等不良无静脉注射制剂等不良因素而被氟康唑和伊曲因素而被氟康唑和伊曲康唑取代。康唑取代。19811981年美国上市年美国上市 氟康唑（第一代）氟康唑（第一代）临床应用最广泛，用临床应用最广泛，用于各种真菌感染、隐于各种真菌感染、隐球菌病、慢性粘膜皮球菌病、慢性粘膜皮肤念珠菌病等肤念珠菌病等 口服生物利用度高，药口服生物利用度高，药物相互作用少，有很好物相互作用少，有很好的疗效。的疗效。19901990年美国上市，目前在年美国上市，目前在国内占据抗真菌药物市场国内占据抗真菌药物市场的的5050左右。左右。伊曲康唑伊曲康唑 （第一代）（第一代）应用于深部真菌所引应用于深部真菌所引起的系统感染，如真起的系统感染，如真菌性角膜炎、口腔念菌性角膜炎、口腔念珠菌病、指、趾、真珠菌病、指、趾、真菌病。菌病。比酮康唑疗效更好、毒比酮康唑疗效更好、毒性更少，且脂溶性高，性更少，且脂溶性高，口服易吸收。与某些药口服易吸收。与某些药物联用会导致严重的心物联用会导致严重的心血管事件，禁用于严重血管事件，禁用于严重肾功能不全患者。肾功能不全患者。1992