1、他汀在颈动脉粥样硬化中的证据他汀在颈动脉粥样硬化中的证据 LDL-C：动脉粥样硬化的始动因素：动脉粥样硬化的始动因素 Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞 LDL-C 黏附分子黏附分子 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C 斑块破裂斑块破裂 平滑肌细胞平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定斑块不稳定 和血栓形成和血栓形成 氧化氧化 炎症炎症 内皮功能受损内皮功能受损 CRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇 单核细胞单核细胞 LDL-C 黏附
2、分子黏附分子 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C 斑块破裂斑块破裂 平滑肌细胞平滑肌细胞 CRP 单核细胞单核细胞 LDL-C 黏附分子黏附分子 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C 斑块破裂斑块破裂 平滑肌细胞平滑肌细胞 CRP 颈动脉粥样硬化的临床分期颈动脉粥样硬化的临床分期 IMT增厚 斑块形成 血管重构 血管狭窄 血管闭塞 阳性重构阳性重构Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al.Circulation 2000;101:59
3、8-603阴性重构阴性重构Culprit LesionEEM ContourRemodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal referenceNegative RemodelingRR 1.05阳性重构阳性重构Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603阴性重构阴性重构Culprit LesionEEM ContourRemodeling Ratio(RR)=EEM a
4、rea lesion/EEM area proximal referenceNegative RemodelingRR 1.051 2 3 4 5 动脉血管重构的类型动脉血管重构的类型 阳性重构阳性重构 Culprit Lesion EEM Contour Proximal Reference Proximal Reference Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603 阴性重构阴性重构 Culprit Lesion EEM Contour Remodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area prox
5、imal reference RR 1.05 EEM：外弹力膜 阴性重构：稳定斑块阴性重构：稳定斑块 内膜 中膜 T淋巴细胞 巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子）激活的内膜肌细胞(HLA-DR+)正常的内膜肌细胞 脂质核心 纤维帽 血管内腔 Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603 阳性重构：不稳定斑块阳性重构：不稳定斑块 内膜内膜 纤维帽纤维帽 血管血管内腔内腔 脂质脂质核心核心 中膜中膜 T淋巴细胞淋巴细胞 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子）泡沫细胞（组织因子）激活的内膜肌细胞激活的内膜肌细胞(HLA-DR+)正常的内膜肌细胞正常的内膜肌细
6、胞 Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603 颈动脉粥样硬化的临床分期颈动脉粥样硬化的临床分期 IMT增厚 斑块形成 血管重构 血管狭窄 血管闭塞 阳性重构阳性重构Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603阴性重构阴性重构Culprit LesionEEM ContourRemodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal
7、 referenceNegative RemodelingRR 1.05阳性重构阳性重构Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603阴性重构阴性重构Culprit LesionEEM ContourRemodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal referenceNegative RemodelingRR 1.051 2 3 4 5 栓塞性事件栓塞性事件 血流动力学事件
8、血流动力学事件 低灌注性低灌注性 脑卒中脑卒中 不稳定斑块不稳定斑块 斑块破裂斑块破裂 血栓形成血栓形成 稳定斑块稳定斑块 斑块体积增加斑块体积增加 管腔狭窄管腔狭窄 动脉粥样硬化斑块的进展过程动脉粥样硬化斑块的进展过程 不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程 不稳定不稳定 心绞痛、心绞痛、MI 动脉源性动脉源性 脑卒中脑卒中 猝死猝死 稳定性稳定性(劳力性劳力性)心绞痛心绞痛 颈动脉粥样硬化的处理原则颈动脉粥样硬化的处理原则 血流动力学事件血流动力学事件 栓塞事件栓塞事件 改善梗阻状态改善梗阻状态 稳定斑块稳定斑块 介入治疗：介入治疗：血管内支架血管内支架 CEA 药物治疗药物治疗 Ant
9、i-thrombosis Statins 他汀与颈动脉粥样硬化他汀与颈动脉粥样硬化 他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？两项评估他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的研究两项评估他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的研究 GAIN ATROCAP 通过IVUS检测斑块体积变化 斑块回声指数变化(定性的衡量斑块内容物)GAIN 研究研究:德国阿托伐他汀德国阿托伐他汀IVUS研究研究 年龄 18-75 岁 LDL-C 160 mg/dL(未经降脂治疗)and 130 mg/dL(接受降脂治疗)病人接受成功的介入治疗 德国8中心 常规治疗常规治疗*阿托伐他汀阿托伐他汀20-80
10、mg 131 Patients 入选人群入选人群*常规治疗包括降脂治疗常规治疗包括降脂治疗,但除外阿托伐他汀但除外阿托伐他汀 Schartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.主要终点主要终点 1 Year IVUS 15586*140166Atorvastatin 20-80 mgUsual CareGAIN:LDL改变改变 Change in LDL-C During 6 Months(mg/dL)Baseline Follow-Up LDL-C values(mg/dL)*P0.0001 for atorvastatin LDL-C reducti
11、on vs usual care LDL-C reduction Schartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.(-42%)(-16%)GAIN研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声显研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声显著增强，提示斑块更稳定著增强，提示斑块更稳定 高回声指数变化百分比高回声指数变化百分比(%)“阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”Source:Schartle M,Circulation.2001;104:38
12、7-392.Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007 阿托伐他汀组阿托伐他汀组 常规治疗组常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42%10%阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL 常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL ATROCAP：组织化学分析：组织化学分析 阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用 随机、双盲、安慰剂对照 对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析 双侧
13、颈动脉狭窄双侧颈动脉狭窄 准备分两步做颈动脉准备分两步做颈动脉内膜剥脱术内膜剥脱术 立普妥立普妥20mg/日日 安慰剂安慰剂 Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.入选患者入选患者(n=59)第一次颈动脉内第一次颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术 平均治疗平均治疗4.5个月个月 第二次颈动脉内第二次颈动脉内膜剥脱术膜剥脱术 注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。对切除对切除标本标本进行组化分析进行组化分析 ATROCAP：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/日能够减少斑日能够减少斑
14、块表面溃疡和炎症反应，从而稳定颈动脉斑块块表面溃疡和炎症反应，从而稳定颈动脉斑块“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-10 0 溃疡 炎症 巨噬细胞 安慰剂（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.他汀稳定逆转斑块的机制：多效性他汀稳定逆转斑块的机制：多效性 LDL-C 和和 TG HDL-C 损伤进程损伤进程 斑块稳定性斑块稳定性 脂质核心脂质核心 氧化反应氧化反应 炎症反应炎症反应 泡沫细胞形成泡
15、沫细胞形成 抑制免疫反应抑制免疫反应 C-反应蛋白反应蛋白 炎性细胞因子炎性细胞因子 炎症炎症/免疫激活免疫激活 恢复内皮功能恢复内皮功能 NO 产生产生 抗氧化作用抗氧化作用 补体损伤补体损伤 内皮细胞迁移内皮细胞迁移 损伤开始后的修复损伤开始后的修复 Landmesser U et al.Circulation.2004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.2002;91:696-703.Schartl M et al for the German At
16、orvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin Drug Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.两项评估强化他汀治疗对颈动脉内膜中层厚两项评估强化他汀治疗对颈动脉内膜中层厚度（度（IMT）影响的研究）影响的研究 ARBITER ASAP ARBITER：降低