1、王海青 2012年5月 1、仿制药简述 专利药vs仿制药的概念 仿制药市场展望 印度药业的优势分析 2、法律基础 FD&C Act Section 505(j)仿制药 21CFR Part 314 Subpart C -仿制药（ANDA）21CFR Part 314 Subpart D -FDA收到申请后的行为 21CFR Part 314 Subpart E -新药的听证程序 3、中国企业申请仿制药 ANDA路径图 成功的基础 申请路径图 文件系统的准备和检查 ANDA申请文件完整性和可接受性清单 ANDA的电子申请 4、其他 上市后的报告 5、总结 专利药：产品受专利保护，在保护期限内只能
2、由专利拥有人生产、销售。药物专利的种类：配方 制备：剂型以及药品（控释、缓释等）化合物：新化合物，形态（晶型等）、粒径（影响溶出速率）、选择性专利、活性代谢物等 剂量 方法或工艺 适用（比如治疗相对预防）药物输送-通用还是靶向 器械 仿制药（Generic Product）是相对参照药物（Reference Listed Drug）而言的，参照药物可以是专利药也可以是其他仿制药 授权式非专利药（authorized generic product)：专利药公司在专利块到期的时候申请的仿制药，自己生产或者授权给下属机构。申请比较简单，通常没有单独的ANDA号码，而是包括在专利药的NDA中。狭义的
3、仿制药：专利药公司以外的公司在专利过期后，或者是合法取得专利药公司的授权而生产的药品。与专利药在如下方面具有可比性：剂型，安全性，剂量，用药途径，质量，药物表现和适用症.FDA:仿制药一般不需要动物和人体临床数据来证明安全性和有效性。仿制药申请人应该用科学的手段来证明该仿制药与参照药是生物等效的，一种方法就是用24到36个健康志愿者来评估。全球年度药品支出 2015年预计达到约1.08万亿美元 来源：Sun Pharmaceutical 2011 年报 年度药品支出 地域 新兴医药市场：中国，印度，巴西，俄罗斯，土耳其，委内瑞拉，泼辣，阿根廷，墨西哥，越南，南非，泰国，印尼，罗马尼亚，埃及，巴
4、基斯坦，乌克兰 品牌药仿制药及其他 注：1、仿制药包括品牌仿制药 2、其他包括非处方药和未分类的药物 印度药业2011年收入：260亿美元，其中仿制药出口110亿美元 药业整体9.5%及仿制药17%的年增长率 新加坡于2010年开设印度仿制药快速注册通道 成功占领美国仿制药市场并不断稳固 政府的大力支持 诺华制药 vs 印度政府：对Gilvec,一种专利药的不同的盐是新的专利药还是仿制药的争执 2006年印度专利局驳回专利申请，并已经两次驳回诺华的上诉。制药工业的整合 自由市场经济降低贸易壁垒 全球顶尖的IT业 来源：CCI (Corporate Catalyst India)2012-03报
5、告 雄厚的技术基础 合成化学的专家 逆向仿制的长久历史 从70年代初印度专利法修订后开始 成本优势 相对较低的成本：基建和熟练的员工 巨大的资源优势 大量的科学家 英语作为母语的优势 大量从北美以及欧洲返回印度的人才 强劲的民族工业 不断提高的国际注册/法规方面的理解 高质量且产能丰裕的生产能力 速度 强烈的企业家精神 对印度医药工业增长和被国际认可的渴望 快速的学以致用 充足的资金支持 近十几年股市的前所未有的增长 继续在医药工业保持牛市（销售、NDA申请/批准数量）联邦食品、药品和化妆品法联邦食品、药品和化妆品法 第第505 节节 Food Drug&Cosmetic Act(FD&C A
6、ct)(Section 505)联邦法规 Code of Federal Regulations(21CFR)指南 Guidance Documents 505(b)(1):新药申请新药申请 包括完整的安全性和有效性资料（同时还有其他资料）。数据归申请人所有或者申请人有权引用。505(b)(2):新药申请新药申请 包括完整的安全性和有效性资料，但是至少有一些资料并非申请人拥有或者可以引用。可以用来申请对已注册药品的改变改变，如不同的盐、醚，新的化合物，新的剂量，新的用药途径等 505(j):简略新药申请简略新药申请(仿制药仿制药)包括的资料可以证明该仿制药与参照药物与以下等方面等价，如原料，剂
7、型，全性，含量，用药途径，质量，标签等等。505(b)(1)NDA 505(b)(2)NDA 505(j)ANDA 前期临床 前期临床-临床 临床-儿科应用 儿科应用-化学及微生物 化学及微生物 化学及微生物 药动学及生物利用度 药动学及可比较的生物利用度 生物等效性 标签 标签 标签 专利信息 专利信息-市场独享请求 专利认证 专利认证-市场独享请求及陈述 市场独享陈述 FD&C Act(section 505)Code of Federal Regulations 505(b)(1)新化合物新化合物(NCE)21CFR 314.50 申请的格式和内容申请的格式和内容 505(b)(2)改变
8、已注册药物或新化合物改变已注册药物或新化合物 21 CFR 314.54 改变已注册药物改变已注册药物 505(j)仿制药仿制药 21 CFR 314.94 仿制药申请的格式和内容仿制药申请的格式和内容 CFR Title 21 Food and Drugs Chapter I FDA Department of Health and Human Services Subchapter D 人用药物 Part 314 向FDA申请新药 Subpart A 通用条款 Subpart B 新药申请 Subpart C 简略新药申请 Sec.314.92 可适用于仿制药申请的药品（a）可适用于314
9、.93条款中限定的产品 （1）和参照药（于314.3中定义）完全一样的药品：原料药，剂型，含量，用法，使用条件，剔除还在市场专享期（exclusivity)内所以无法批准新的仿制药，或者专利被忽视 （3）按10.30和314.93进行申请并由FDA认可的药物（与参照药相比有变更）Sec 314.93 要求变更（仿制药与参照药相比）的申请（Petition to request a change from a listed drug）(a)如申请药物与专利药有区别，FDA只接受本条款下(b)列出的变化，包含有其他变化的ANDA申请将不被批准。(b)如果ANDA与专利药有如下所述的变化，申请人必须
10、事先获得FDA批准，以顺利递交该ANDA申请：使用方法，剂型，含量，或者联合用药（combination drug,多活性成分）中的一种活性成分被替代 Sec 314.93 要求变更的申请(c)为获得FDA批准可以递交如(b)所述的ANDA申请，申请人应根据10.20的要求，按照10.30的格式递交一份预申请，该预申请应包含10.30以及本条款(314.93)要求的内容。如10.20和10.30的要求与本条款不一致，以本条款为准。Sec 314.93 要求变更的申请(d)预申请人应注明专利药，提供一份待申请的仿制药和一份该专利药的标签、说明书的文件(labeling)，并提供其他信息说明该仿制
11、药与参照药的活性成分相当（对于联合用药中的活性成分变化，如不同的酯或者盐）(e)FDA会在收到此申请的90天内批准或者拒绝接受。Sec 314.94简略药品申请的内容和格式 传统的递交方式要求3份相同的材料，分别用于存档，审核和存放在生产商所属地FDA的办公室。(a)仿制药申请(b)需要进行DESI(drug efficacy study investigation)审核的的药品 针对1938到1962年进入市场的药品和其他一些药品(c)空白(d)简略药品申请的格式 申请人应递交如下资料(1)356h申请表(2)目录(3)仿制药申请的基础，申请中必须标明用于生物等效性研究的参照药。申请应包括：
12、(i)参照药名称，剂型，剂量。如与参照药物有变更，参照药应为按照10.30或者314.93申请且由FDA批准的预申请中的参照药。(ii)声明该参照药是否还享有市场独享期-505(j)(4)(D)(iii)基于10.30或者314.93的申请（有变更），表明预申请的编号（FDA号码）及FDA的批准函(4)使用条件：仿制药与参照药应一致，并参照两者的标签(5)活性成分(i)对于单活性成分仿制药，提供资料说明该活性成分与参照药的相同，并参照两者的标签(ii)对于联合用药，提供资料说明活性成分与参照药的相同或者变更已按照314.93进行申请并被其批准，并参照两者的标签(6)用药方法，剂型和剂量(i)提
13、供资料说明仿制药与参照药相同，并参照两者的标签 (7)生物等效性研究(i)提供完整的BE报告说明仿制药与参照药生物等效(ii)对按照314.93进行的仿制药申请，按FDA要求提供完整的BA、BE及其他报告(iii)对每个BE案例，提供分析和统计所使用的方法(8)标签 提供仿制药和参照药标签并比较 (9)化学、生产和控制(CMC)(i)如314.50(d)(1)所述，提供除了批纪录母本以外的原料药，制剂资料及环境影响(ii)-(v)如辅料有变化，提供该辅料的详细内容 注射剂，眼、耳药及局部用药(10)样品，包括原料，产品和标准品(11)其他文件按314.50(g)要求，如引用的信息，翻译件（如原
14、本为非英语）等 (a)已递交但是待批准的仿制药申请可以进行修订，修订文件的递交应该包括除了在原来申请中包括的BE研究报告以外的所有新的数据的完整报告。包括了重要补充信息的申请，会延长该仿制药申请的审核时间。(b)申请人应该同时递交一份声明，声明已有一份同样的文件已递交申请人所在地的FDA机构。(a)(1)FDA会在收到申请的60天以内决定该申请是否可以注册并获得进一步的审核。(2)如果不存在如(d)或者(e)中间的情况，FDA会接受注册申请并以书面形式通知申请人。正式接受申请的时间是收到申请的第60天，然后开始180天的审核期。注：由于大量的ANDA申请积压，FDA发布了新的规定，要求一定的审
15、核费用，费用的数量由当年的ANDA审核数量（该数量由FDA决定）来确定。(3)如果FDA决定不接受该ANDA申请，FDA会书面通知申请人并告知原因。申请人可以书面回复FDA（30天以内）要求非正式会议。(b)在初审之后，无论FDA是否允许该申请的注册，FDA会议书面的形式通知申请人。(d)以下情况FDA可能会可能会拒绝接受申请：无申请表，内容格式不合要求，内容不完整，缺少环境评估报告（25.40或者25.30/25.31)，翻译件不准确、完整，缺少声明（非临床试验符合part 58要求或者不符合的原因的，临床试验符合part 56或者50的要求，或者不符合的原因的）(e)以下情况FDA会会拒绝
16、接受申请：该药品属于Public Health Service Act(42 U.S.C.201et seq.)和subchapter F管辖的范围，或者该药品已有仿制药且还在5年市场独享期内(e)FDA收到申请后180天（以及因为补充修订可能有的延长）会批准，或拒绝申请但是给与申请人一个听证会的机会以答复FDA的全面回复信件（complete response letter）。(a)可以是电话，书信或会议。所有记录应保留。(b)对审核过程中发现的相对容易改正的问题（如CMC和申请程序上的问题），FDA会及早通知申请人。其他主要的问题则主要是通过全面回复信件。(c)90天会议 不适用于ANDA申请(d)审核后会议(e)其他会议 如果符合下列条件，用作唯一申请依据的海外数据可以被批准。-海外数据适用于美国的人群以及医疗程序-研究由被认可的研究机构完成-FDA不一定对研究机构进行现场检查即可接受该数据，或者在FDA认为有进行现场检查的必要时，该数据能通过现场检查或者其他合理的方式的验证。如果申请完全依赖海外数据，FDA鼓励申请人与FDA进行“申前”会议。Complete Response