1、江苏弘惠医药有限公司研发中心江苏弘惠医药有限公司研发中心 周自桂周自桂 仿制药质量研究与标准建立 一、药品质量与质量标准的含义一、药品质量与质量标准的含义 二、原料药及制剂产品质量标准的建立二、原料药及制剂产品质量标准的建立 三、原料药及制剂产品分析方法的研发三、原料药及制剂产品分析方法的研发 四、原料药及制剂产品分析方法的验证四、原料药及制剂产品分析方法的验证 五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求 一、药品质量与质量标准 1、药品质量（drug quality）：药品能满足规定要求和需要的特征总和。药品的质量特征药品的质量特征：（1）有效性(eff
2、icacy)：在规定的适应症、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。（2）安全性（safety）：按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生毒副反应的程度。（3）稳定性(stability)：在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。（4）均一性(uniformity)：药品的每一单位产品都符合有效性、安全性的规定要求。（5）经济性(economic property)：药品生产、流通过程形成的价格水平 一、药品质量与质量标准 2、药品质量标准药品质量标准 为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做为保证药品质量而对各种检查项目、指
3、标、限度、范围等所做的规定。的规定。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。合表现。药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准，为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准，未收入药典的药品以行业标准为准，未收入行业标准的以地方标未收入药典的药品以行业标准为准，未收入行业标准的以地方标
4、准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产、销售和准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产、销售和使用。使用。一、药品质量与质量标准 3、质量研究的目的质量研究的目的：通过对药物理化性质的科学分析和研究，确定药物通过对药物理化性质的科学分析和研究，确定药物的定量和定性分析方法，建立科学完善的质量控制体的定量和定性分析方法，建立科学完善的质量控制体系，保证系，保证药物的质量，确保人民用药安全。一、药品质量与质量标准 4、质量研究的意义质量研究的意义：对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用。有利于促进药
5、品国际效益产生良好的影响与促进作用。有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展与新药的研制密切相技术交流和推动进出口贸易的发展与新药的研制密切相关。关。二、质量标准的建立 原料药的质量标准原料药的质量标准 （1）品名（中文名、英文名和汉语拼音）品名（中文名、英文名和汉语拼音）（2）有机物的结构式）有机物的结构式 （3）分子式与分子量）分子式与分子量（4）来源或有机药物的化学名称）来源或有机药物的化学名称（5）含量或效价规定（）含量或效价规定（6）处方）处方 （7）制法）制法 （8）性状 （9）鉴别 （10）检查 （11）含量或效价测定 （12）类别）类别 （13）规格（）规格（14）贮藏
6、）贮藏 （15）制剂）制剂 原料药的质量标准 原料药的质量研究应在原料药的质量研究应在确证化学结构或组份确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。等几个方面。原料药用于稳定性研究的质量标准 考察项目应选择在原料药保存期间易于发生变化，考察项目应选择在原料药保存期间易于发生变化，并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试项目，以便客观、全面、灵敏地反映药品质量。项目，以便客观、全面、灵敏地反映药品质量。性状性状 水分水分/干燥失重干燥失重 含量测定含量测定*有关物质
7、有关物质*晶型（如不是稳定的晶型）晶型（如不是稳定的晶型）*使用具有稳定性指示能力的方法使用具有稳定性指示能力的方法 Eg:原料药质量标准 项目项目 标准限度标准限度 分析方法分析方法 结果结果 性状性状 目视目视 鉴别鉴别 A IR B HPLC-RT C特定离子特定离子 Chp二部附录二部附录IV C Met-R003A Chp二部附录二部附录III 重金属重金属 Chp二部附录二部附录VIII H第二法第二法 干燥失重干燥失重 Chp二部附录二部附录VII L 灼炽残渣灼炽残渣 Chp二部附录二部附录VII N 残留溶剂残留溶剂 Met-R003R 有关物质有关物质 已知杂质已知杂质 未
8、知杂质未知杂质 总杂总杂 Met-R003I 含量测定（含量测定（Assay)Met-R003A 粒径分布粒径分布 Met-R003P 晶型晶型 Met-R003J Eg:原料药稳定性质量标准 项目项目 标准限度标准限度 分析方法分析方法 是否测定是否测定 性状性状 目视目视 Yes 鉴别鉴别 A IR B HPLC-RT C特定离子特定离子 Chp二部附录二部附录IV C Met-R003A Chp二部附录二部附录III No 重金属重金属 Chp二部附录二部附录VIII H第二法第二法 No 干燥失重干燥失重 Chp二部附录二部附录VII L Yes 灼炽残渣灼炽残渣 Chp二部附录二部附
9、录VII N No 残留溶剂残留溶剂 Met-R003R No 有关物质有关物质 已知杂质已知杂质 未知杂质未知杂质 总杂总杂 Met-R003I Yes 含量测定（含量测定（Assay)Met-R003A Yes 粒径分布粒径分布 Met-R003P No 晶型晶型 Met-R003J Yes/No 原料的质量标准 粒径分布：粒径分布：水溶性差的原料，并对下列因素有显水溶性差的原料，并对下列因素有显著影响，需订入质量标准的。著影响，需订入质量标准的。制剂工艺及含量均匀度制剂工艺及含量均匀度 溶出速率溶出速率 生物利用度生物利用度 药物稳定性及外观药物稳定性及外观 原料的质量标准 粒径分布：粒
10、径分布：符合下列条件之一，无需订入质量标符合下列条件之一，无需订入质量标准准 在生产过程中原料药需溶解在生产过程中原料药需溶解 制剂为溶液剂型制剂为溶液剂型 对药物可生产性、含量均匀度、溶出度以及稳定性对药物可生产性、含量均匀度、溶出度以及稳定性不起关键作用不起关键作用 原料的质量标准 多晶形药物：多晶形药物：研究查明是否存在不同晶形？研究查明是否存在不同晶形？如存在，有多少种晶形？如存在，有多少种晶形？结晶形式结晶形式 无定型形式无定型形式 溶剂化物或水合物形式溶剂化物或水合物形式 你需要哪种晶型的原料药？你需要哪种晶型的原料药？原料的质量标准 多晶型药物：多晶型药物：水溶性差的原料，并对下
11、列药物的水溶性差的原料，并对下列药物的质量及行为有显著影响，需订入质量标准与稳定性质质量及行为有显著影响，需订入质量标准与稳定性质量标准。量标准。制剂工艺制剂工艺 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率 生物利用度生物利用度/生物等效性生物等效性 药物稳定性药物稳定性 二、质量标准的建立 制剂产品的质量标准制剂产品的质量标准 （1）品名（中文名、英文名和汉语拼音）品名（中文名、英文名和汉语拼音）（2）来源及含量规定（）来源及含量规定（3）处方）处方 （4）制法）制法 （5）性状 （6）鉴别 （7）检查 （8）含量或效价测定 （9）类别）类别 （10）规格（）规格（14）贮藏）贮藏 制剂产品用于稳定性
12、研究的质量标准 考察项目应选择在药品保存期间易于发生变化，考察项目应选择在药品保存期间易于发生变化，并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试项目，以便客观、全面、灵敏地反映药品的稳定性。项目，以便客观、全面、灵敏地反映药品的稳定性。性状性状 水分水分/干燥失重干燥失重 含量测定含量测定*有关物质有关物质*溶出度溶出度/释放度释放度 *使用具有稳定性指示能力的方法使用具有稳定性指示能力的方法 制剂产品质量标准 Eg:制剂产品质量标准 项目项目 标准限度标准限度 分析方法分析方法 结果结果 外观外观 目视目视 鉴别鉴别 A IR B HPLC-R
13、T Chp二部附录二部附录IV C Met-T002A 溶出度溶出度 Met-T002D 含量均匀度含量均匀度 Met-T002C 水分水分 Chp二部附录二部附录VII N 有关物质有关物质 已知杂质已知杂质 未知杂质未知杂质 总杂总杂 Met-T002I 含量测定（含量测定（Assay)Met-T002A Met-T002A 残留溶剂残留溶剂 用到时订入，不订说明理由用到时订入，不订说明理由 包装和贮存包装和贮存 Eg:制剂产品稳定性质量标准 项目项目 标准限度标准限度 分析方法分析方法 是否测定是否测定 性状性状 目视目视 Yes 鉴别鉴别 A IR B HPLC-RT Chp二部附录二
14、部附录IV C Met-T002A No 溶出度溶出度 Met-T002D Yes 含量均匀度含量均匀度 Met-T002C No 水分水分 Chp二部附录二部附录VII N Yes 有关物质有关物质 已知杂质已知杂质 未知杂质未知杂质 总杂总杂 Met-T002I Yes 含量测定（含量测定（Assay)Met-T002A Met-T002A Yes 残留溶剂残留溶剂 包装和贮存包装和贮存 二、质量标准的建立 对于手性药物对于手性药物 鉴别：区分另一光学异构体鉴别：区分另一光学异构体 手性含量测定方法手性含量测定方法 手性杂质检测方法手性杂质检测方法 含量测定：含量测定：手性含量测定方法手性
15、含量测定方法 或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法 手性杂质：手性杂质：定量检测原料药中手性杂质的含量定量检测原料药中手性杂质的含量 如手性杂质也是降解产物，定量检测在制剂中的含量如手性杂质也是降解产物，定量检测在制剂中的含量 二、质量标准的建立 溶出度或释放度溶出度或释放度 对于速释药物对于速释药物 如有药典法定标准：方法与限度同标准，并与原研对照药做溶如有药典法定标准：方法与限度同标准，并与原研对照药做溶出对比曲线出对比曲线 没有药典法定方法，但有公开发表的原研药溶出度方法，可按没有药典法定方法，但有公开发表的原研药溶出度方法，可按发表的限度
16、与方法，并与原研药做溶出对比曲线发表的限度与方法，并与原研药做溶出对比曲线 没有药典方法，也没有公开发表，按下列条件与原研药进行溶没有药典方法，也没有公开发表，按下列条件与原研药进行溶出对比曲线出对比曲线 不同的溶出介质（不同的溶出介质（pH16.8)，对难溶性药物添加表面活性，对难溶性药物添加表面活性剂剂 用转篮法与浆法用不同的转速用转篮法与浆法用不同的转速 基于已有的生物等效性和其他数据来设置溶出度质量标准基于已有的生物等效性和其他数据来设置溶出度质量标准 二、质量标准的建立 溶出度或释放度溶出度或释放度 对于缓控释制剂对于缓控释制剂 对于缓释制剂，设置多点溶出限度对于缓释制剂，设置多点溶出限度 对于延迟释放制剂，设置多点溶出限度对于延迟释放制剂，设置多点溶出限度 二、质量标准的建立 可接受标准可接受标准 含量含量 原料药：原料药：EP：99.0101.0%；USP：98.0102.0%自拟：自拟：99.0101.0%制剂成品：制剂成品：90.0110.0%95.0105.0%93.0107.0%二、质量标准的建立 可接受标准可接受标准 残留溶剂残留溶剂 原料药：原料药：合成路线中