1、新药药效学研究新药药效学研究 中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 药物研究所药物研究所 李燕李燕 内容提纲内容提纲 一一.药效学基本概念药效学基本概念 二二.新药药效学新药药效学 主要药效学主要药效学 一般药理学一般药理学 复方药理学复方药理学 三三.药效学研究基本方法药效学研究基本方法 四四.药效学研究基本技术要求药效学研究基本技术要求 五五.药效学评价及统计药效学评价及统计 新药定义新药定义 未在中国市场销售的药品未在中国市场销售的药品 药效学定义药效学定义 研究药物的生化研究药物的生化,生理效应及其机制生理效应及其机制,剂量与效剂量与效应之间的规律应之间的规律
2、。药效学研究目的药效学研究目的 (1 1)确定新药预期用于临床确定新药预期用于临床防防、诊诊、治治目的的药效目的的药效 (2 2)确定新药的作用确定新药的作用强度和特点强度和特点 (3 3)阐明新药的作用阐明新药的作用部位和机理部位和机理 (4 4)发现预期用于临床以外的发现预期用于临床以外的广泛药理作用广泛药理作用 一一.药效学研究的基本概念药效学研究的基本概念 1 1.药物作用的基本类型和选择性药物作用的基本类型和选择性 药物通过影响机体药物通过影响机体固有固有的生理生化功能而的生理生化功能而产生作用产生作用(1 1)兴奋兴奋:增强原有功能增强原有功能。如肾上腺素使血压如肾上腺素使血压升高
3、升高,速尿使尿量增加速尿使尿量增加。(2 2)抑制抑制:减弱原有功能减弱原有功能。如胰岛素降低血糖如胰岛素降低血糖,阿司匹林退热作用阿司匹林退热作用。（3 3)选择性选择性:a a.由于结构的特殊性由于结构的特殊性,只干扰某种器官和某种生化过程只干扰某种器官和某种生化过程。如强心甙的心肌兴奋作用如强心甙的心肌兴奋作用，苯巴比妥抑制中枢作用苯巴比妥抑制中枢作用，链链霉素抑制结核杆菌等霉素抑制结核杆菌等。b b.与药物剂量有关与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈如苯巴比妥随剂量增加可呈 镇静镇静 催眠催眠 呼吸抑制呼吸抑制 意义：药物分类的基础意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据
4、临床用药选择品种和剂量的依据。2 2药物的量效关系药物的量效关系 量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。（1 1）量反应量反应:效应强度效应强度,如血压如血压 mmHg(mmHg(上升和下降上升和下降）,尿量尿量 mlml数数（增加和减少增加和减少）,心率心率/min(加速或减慢加速或减慢)。最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度 效能：效能：产生最大效应的剂量或浓度产生最大效应的剂量或浓度。（2 2）质反应质反应:阳性率或阳性率或%,如死亡如死亡,惊厥惊厥,睡眠睡眠,治愈等治愈等。EDED5
5、050 =5050%effectiveeffective dose,dose,半数有效量半数有效量 LDLD5050 =5050%lethallethal dosedose 半数致死量半数致死量 TITI =TherapeuticTherapeutic index,index,治疗指数治疗指数 LDLD5050 和和 EDED5050 的比值的比值 （LDLD1 1/ED/ED9999,LDLD5 5/ED/ED9595）3 3药物作用的机理药物作用的机理 药物作用原理：研究药物效应的始初反应药物作用原理：研究药物效应的始初反应,及其中间环节及其中间环节。（Where and HowWhere
6、 and How）意义：意义：1 1 阐明药物治疗作用和不良反应的本质阐明药物治疗作用和不良反应的本质，有助于提高疗有助于提高疗效效，设计新药设计新药，2 2 了解生命现象了解生命现象。结构非特异性药物：结构非特异性药物：取决于分子的理化性质取决于分子的理化性质，如溶解度如溶解度，渗透压渗透压，表面活性表面活性，两相两相分配性质分配性质（吸入性麻醉药吸入性麻醉药，络络合剂等合剂等）结构特异性药物：结构特异性药物：取决于化学结构的特异性取决于化学结构的特异性，如反应性如反应性，分子状分子状态态，体积和表面积体积和表面积，立体化学立体化学，功能基配置功能基配置，电荷分布电荷分布，受体结合模式等受体
7、结合模式等。（1 1）改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿利尿（高渗高渗iviv）（2 2）干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，VitVit补充补充。（3 3）对生物膜的影响：抗心律失常影响对生物膜的影响：抗心律失常影响NaNa+,CaCa+,K,K+离子转运离子转运，多粘多粘菌素菌素B,EB,E损伤细菌的胞浆膜损伤细菌的胞浆膜，通透性增加通透性增加，导致细胞内物质外漏而导致细胞内物质外漏而杀菌杀菌。（4 4）对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成，摄取摄取
8、，释放释放，灭活灭活，（5 5）与受体的相互作用与受体的相互作用 药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用 受体是能特异性地识别和结合配基受体是能特异性地识别和结合配基(Ligind)(Ligind),并通过相并通过相 应的信号传导机制应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子产生最终生物效应的分子。药物与受体的相互作用可用下列方式表达：药物与受体的相互作用可用下列方式表达：K1 D+R DR E E K2 信号传导 药物与受体的结合取决于对受体的亲和力药物与受体的结合取决于对受体的亲和力(Affinity)(Affinity)，结合后产结合后产生的复合物仍可解离生的复合物仍可解离。药物与受体的
9、相互作用药物与受体的相互作用 1.占领学说占领学说（Occupatin theory）Clark提出 2.速率学说速率学说（Rate theory）Stephenson 和Paton等提出 3.变构学说变构学说（Allosteric theory）Monod和Koshland等提出 以占领学说最为重要，后三种学说是占领学说的修正和补充。药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有亲和力亲和力，同时需要具 有内在活性内在活性（Intrinsic activity）才能产生效应。只有亲和力而无内在活 性的药物虽可与受体结合，但不能激动受体，不仅不产生效应还可能 影响能激动受体的药物与受体结合。药物与
10、受体的相互作用药物与受体的相互作用 激动剂激动剂（Agonist）：既有亲和力又有内在活性既有亲和力又有内在活性 完全激动剂完全激动剂 高亲和力和高内在活性，如吗啡 等。部分激动剂部分激动剂 高亲和力和低内在活性，如镇痛 新等）拮抗剂拮抗剂（Antagonist）：只有高亲和力而无内在活 性的药物，如纳洛酮等。药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用 直接改变细胞膜的通透性和离子转运直接改变细胞膜的通透性和离子转运，导致膜电位和导致膜电位和胞内离子浓度的改变胞内离子浓度的改变。通过细胞内第二信使影响生理生化功能通过细胞内第二信使影响生理生化功能。调节调节 DNADNA转录转录，改变蛋白质合成改
11、变蛋白质合成。受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。4.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应 治疗作用治疗作用:通过影响机体生理通过影响机体生理、生化机能或病变过程起到防病生化机能或病变过程起到防病,治治病的作用病的作用。不良反应不良反应:药物引起生理生化功能紊乱药物引起生理生化功能紊乱 给病人带来痛苦的反应给病人带来痛苦的反应.“发挥治疗作用发挥治疗作用,避免和减少不良反应避免和减少不良反应”4.4.药物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应 （1 1）副作用：副作用：（sideside reactionreactio
12、n）药物选择性低药物选择性低，作用作用范围大范围大，在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，多多为可恢复的功能性改变为可恢复的功能性改变。麻黄碱解除支气管哮喘麻黄碱解除支气管哮喘 中枢兴奋中枢兴奋，导致失眠导致失眠 （2 2)毒性反应：毒性反应：(toxic(toxic reaction)reaction)用量过大用量过大，用药过久用药过久或剂量不当或剂量不当 急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全（肝肾）（肝肾）洋地黄过量洋地黄过量 心律失常心律失常 水杨酸水杨酸 恶心，呕吐，耳鸣恶心，呕吐，耳鸣 4.4.药
13、物的治疗作用和不良反应药物的治疗作用和不良反应 （3 3）后遗效应后遗效应:（afterafter effecteffect）停药后阈浓度以下停药后阈浓度以下 残存的生物效应残存的生物效应。巴比妥类药巴比妥类药 困倦困倦 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 皮质功能低下皮质功能低下 （4 4）继发反应：继发反应：（secondarysecondary effecteffect）药物作用之后药物作用之后 的继发反应的继发反应 抗菌素抗菌素 菌落失调和继发感染菌落失调和继发感染 （5 5）变态反应：变态反应：（allergyallergy）与药物作用无关的不易与药物作用无关的不易 预知的不良反应预知的不
14、良反应（免疫病理过程免疫病理过程）青霉素青霉素 过敏性休克过敏性休克 氯霉素氯霉素 再障再障 二二.新药药效学研究新药药效学研究 1 1.主要药效学研究主要药效学研究 2 2.一般药理学研究一般药理学研究 3 3.复方药理学研究复方药理学研究 “药理学家的工作是具有独特性的药理学家的工作是具有独特性的,他们不愿完全他们不愿完全重复别人的技术重复别人的技术,而是在应用过程中进行改造而是在应用过程中进行改造。然而然而，在评价新药的安全性时在评价新药的安全性时，必须遵循基本的必须遵循基本的原理和技术原理和技术。（A A.J J.Lehman,Lehman,19591959,FDAFDA）1 1主要药
15、效学研究主要药效学研究 定义定义:与新药防治作用有关的主要药理作用与新药防治作用有关的主要药理作用。(1 1)研究方法研究方法 a a.药效应在体内外两种以上实验方法获得证明药效应在体内外两种以上实验方法获得证明，其中一其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型种必须是整体的正常动物或动物病理模型。“体外实体外实验简单验简单,体内实验确实体内实验确实”b b.实验模型必须能反映药物作用的本质实验模型必须能反映药物作用的本质。与治疗指征的与治疗指征的关联性关联性 (2 2)观察指标：观察指标：应能反应主要药效作用的药理本质应能反应主要药效作用的药理本质，应应客观客观，定量或半定量定量或半定量。(
16、3 3)剂量选择剂量选择：应能反映量效关系：应能反映量效关系，尽量求出尽量求出EDED5050或有效或有效剂量范围剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因量效关系不明确的药物应说明原因。(4 4)给药途径给药途径：应采用拟推荐临床应用的给药方法应采用拟推荐临床应用的给药方法，如如该方法在动物上无法实施时该方法在动物上无法实施时，应予说明应予说明，改用他法改用他法。(5 5)对照设置对照设置：应有空白对照和已知标准阳性药物或治：应有空白对照和已知标准阳性药物或治疗措施对照疗措施对照。2.2.一般药理学研究一般药理学研究 定义定义:对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。要求：要求：(1 1)动物选择：小鼠动物选择：小鼠，大鼠大鼠，猫猫，狗等狗等，循环和呼吸系循环和呼吸系统不宜用小鼠和兔统不宜用小鼠和兔，应尽量在应尽量在清醒的动物清醒的动物上进行上进行。(2 2)给药途径给药途径，剂量剂量（2 2-3 3个个，低剂量应参照低剂量应参照EDED5050）及耐及耐受剂量应与主要药效学一致受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药可一次或多次给药。观察指