1、侵袭性真菌侵袭性真菌病诊治进展病诊治进展 侵袭性真菌病侵袭性真菌病（invasive fungal diseases,IFD）是不包括真菌寄生和过敏所致的是不包括真菌寄生和过敏所致的 深部组织真菌感染。深部组织真菌感染。一、侵袭性真菌病的定义一、侵袭性真菌病的定义 深部组织感染（深部组织感染（系统系统性真菌病性真菌病）SFI：指侵指侵犯皮肤、皮下组织和犯皮肤、皮下组织和内脏的真菌感染，可内脏的真菌感染，可局限于某个脏器，也局限于某个脏器，也可播散至其他器官。可播散至其他器官。真菌血症：真菌血症：血液真菌血液真菌培养呈阳性培养呈阳性,同时临床同时临床症状及体征符合相关症状及体征符合相关致病菌的感
2、染致病菌的感染。IFD 的特点的特点 肺、肝、脾、脑、肾等肺、肝、脾、脑、肾等 系统性系统性 全身播散全身播散 真菌败血症真菌败血症 症状多严重、死亡率高达症状多严重、死亡率高达50%90%侵袭性肺真菌病的定义侵袭性肺真菌病的定义 肺真菌肺真菌病病（pulmonary mycosis）真菌引起的真菌引起的肺部疾病肺部疾病 肺肺和和支支 气管真气管真 菌性菌性炎症炎症 肺肺和和支气管支气管 真菌引起真菌引起 相关病变相关病变 比肺真菌感染定义更严格比肺真菌感染定义更严格 真菌性真菌性 肺炎肺炎或或 支气管炎支气管炎 以炎症为以炎症为主主 侵袭性肺真菌病侵袭性肺真菌病（invasive pulmo
3、nary mycosis,IPM）：指真菌直接侵：指真菌直接侵犯肺或支气管引犯肺或支气管引起的急、慢性感起的急、慢性感染性病理损害的染性病理损害的临床疾病。临床疾病。非寄非寄生、过敏和毒性生、过敏和毒性反应反应 ABPA 肉芽肿等肉芽肿等 二、临床流行病学二、临床流行病学 深部真菌感染深部真菌感染 是我们面临的是我们面临的 新新 的的 挑挑 战！战！近近30年年来人类来人类生活显生活显著变革著变革 社会老年化社会老年化 广谱抗生素广谱抗生素 抗肿瘤药抗肿瘤药 免疫抑制剂免疫抑制剂 介入技术介入技术 器官移植器官移植 HIV/AIDS 频繁城市改建频繁城市改建 侵袭性真菌感染的病原真菌侵袭性真菌
4、感染的病原真菌 条件致病菌条件致病菌 致病性双相真菌致病性双相真菌 曲霉菌曲霉菌 霉菌组霉菌组 组织胞浆菌组织胞浆菌 双相样菌双相样菌 念珠菌念珠菌 类酵母样菌类酵母样菌 球孢子菌球孢子菌 毛霉菌毛霉菌 接合菌接合菌 芽生菌芽生菌 隐球菌隐球菌 酵母菌酵母菌 马尼菲青霉马尼菲青霉 镰刀菌镰刀菌 孢子丝菌孢子丝菌 暗色真菌暗色真菌 酵母菌酵母菌 毛孢子菌毛孢子菌 枝顶孢霉枝顶孢霉 浙医二院浙医二院 2006 年常见真菌检测排名年常见真菌检测排名 菌菌 名名 百分比（百分比（%）白色念珠菌白色念珠菌 53.56%热带念珠菌热带念珠菌 29.36%光滑念珠菌光滑念珠菌 4.22%曲曲 霉霉 菌菌 2
5、.85（1.5%）近平滑念珠菌近平滑念珠菌 2.68%克柔念珠菌克柔念珠菌 2.13%其其 他他 5.20 临床常见条件性深部真菌感染临床常见条件性深部真菌感染 念珠菌病念珠菌病:血培养阳性率血培养阳性率 5%，居第，居第 4 位位 曲霉菌病曲霉菌病:血液病血液病恶性肿瘤病人可达恶性肿瘤病人可达 30%隐球菌病隐球菌病:在艾滋病人发病率为在艾滋病人发病率为10%20%接合（毛霉）菌病接合（毛霉）菌病:多见于糖尿病和烧伤病人多见于糖尿病和烧伤病人 侵袭性肺部真菌感染的病原普变化侵袭性肺部真菌感染的病原普变化 Chen KY,et al.Pulmonary fungal infection.Che
6、st,2001,120 1988 1997 对对 140 例例确诊确诊肺真菌感染病例分析肺真菌感染病例分析 曲霉菌曲霉菌 57%隐球菌隐球菌 21%念珠菌念珠菌 14%无选择性无选择性尸体解剖中尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率侵袭性真菌感染的发生率 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 0 2 4 6 8 曲菌曲菌 念珠菌 其它其它 Prevalence of invasive aspergillosis at necropsy at JW Geothe University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet
7、,2000;335:2076)占尸体解剖的百分比（）占尸体解剖的百分比（）54.84%12.9%9.68%19.35%国内西南医院尸解资料，国内西南医院尸解资料，(1971(1971-2000)2000)，郝飞教授提供，郝飞教授提供 隐球菌隐球菌 毛霉菌毛霉菌 念珠菌念珠菌 其它其它 曲菌曲菌 北京协和医院确诊肺部真菌感染的病原学北京协和医院确诊肺部真菌感染的病原学 将将20022006年诊断的年诊断的152例肺部真菌感染按新的诊断定义重新分组例肺部真菌感染按新的诊断定义重新分组 定植组定植组55例（例（36%）：）：念珠菌肺炎念珠菌肺炎50例（例（91%），曲霉菌），曲霉菌3例（例（5%）拟
8、诊组拟诊组35例（例（23%）：）：念珠菌念珠菌28例（例（80%），），曲霉菌曲霉菌3例（例（9%）临床诊断临床诊断24例（例（16%）：）：念珠菌念珠菌9例（例（38%），），曲霉菌曲霉菌14例（例（58）确诊确诊38例（例（25%）：）：肺部真菌感染肺部真菌感染152例病原普再评价例病原普再评价 曹彬、蔡柏蔷等曹彬、蔡柏蔷等.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007，30(4)：279-283 念珠菌侵入途径和感染部位念珠菌侵入途径和感染部位 C.Parapsilosis近平滑近平滑 C.Tropicalis热带热带 C.Albicans 白念白念 C.Krusei克柔克柔 C.G
9、labrata光滑光滑 真菌侵入途径真菌侵入途径 外伤外伤 接触接触 常驻真菌条件致病常驻真菌条件致病 医源性医源性 念珠菌和曲菌念珠菌和曲菌 IFD 的高危因素的高危因素 广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用4天天 念珠菌尿念珠菌尿(菌落计数菌落计数105/ml)应用抗生素应用抗生素3种种 念珠菌寄植念珠菌寄植 2 处处 入住入住ICU 4天天 全胃肠外营养全胃肠外营养(TPN)机械通气机械通气 48小时小时 粒细胞减少粒细胞减少 APCHE II 评分评分10分分 中央静脉插管中央静脉插管 腹腔外科手术腹腔外科手术 皮质类固醇使用皮质类固醇使用 免疫功能低下免疫功能低下 组织损伤或坏死组织损伤
10、或坏死 化疗化疗 糖尿病糖尿病 放疗放疗 器官移植器官移植 癌症癌症（特别是血液恶性肿瘤）（特别是血液恶性肿瘤）念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的高危因素 血管内插管血管内插管和和使用广谱抗生素使用广谱抗生素是最重要的高危因素是最重要的高危因素 89%88%56%45%28%15%0%20%40%60%80%100%血管内插管血管内插管使用广谱抗生素使用广谱抗生素外科手术外科手术重症监护重症监护实体肿瘤实体肿瘤激素治疗激素治疗念珠菌血症的发病率念珠菌血症的发病率(%)Tortorano AM et al.J Hosp Infect.2002;51(4):297-304 侵袭性真菌感染病死率的演变
11、侵袭性真菌感染病死率的演变 曲菌曲菌 白念白念 念珠菌血症的发病率和病死率念珠菌血症的发病率和病死率 院内血流感染前院内血流感染前4位病原体的发病率和病死率位病原体的发病率和病死率 百分比百分比(%)凝固酶阴性凝固酶阴性 葡萄球菌葡萄球菌 金黄色金黄色 葡萄球菌葡萄球菌 肠球菌肠球菌 念珠菌念珠菌 Wisplinghoff H et al.CID 2003;36:1103-10 11.3%25.6%10.3%33.2%33%30%23%45%0%10%20%30%40%50%发病率发病率死亡率死亡率 10010090904040656540400 01010202030304040505060
12、60707080809090100100未诊断未诊断病程10天（症状，X线）病程10天（症状，X线）经验早期诊治经验早期诊治有效药物治疗有效药物治疗有效药物治疗有效药物治疗侵袭性曲霉菌感染侵袭性曲霉菌感染-致死性的真菌感染致死性的真菌感染 死死 亡亡 率率 Lancet 2000，355:423 EJCM infec dis,1999;23:18-42 HSCT受者曲菌病的病死率受者曲菌病的病死率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 CONNEALLY B.M.T.1990 DENNING R.I.D.1990 HERTENSTEIN Ann.Hemat.1994
13、 MEYERS Sem.Oncol.1990 n=1500 n=303 n=2121 n=123 死亡率 关于骨髓移植患者曲霉 菌感染的4项不同研究 Slide:Malcolm Richardson,2002 临床真菌病原体感染的变迁特点临床真菌病原体感染的变迁特点 仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势 念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌 隐球菌感染比例上升隐
14、球菌感染比例上升 重症病例日益增多重症病例日益增多 曲菌感染流行病学的变迁和特点曲菌感染流行病学的变迁和特点 曲霉感染的比例逐年上升，曲霉感染的比例逐年上升，渐成为侵袭性真菌感染的主体渐成为侵袭性真菌感染的主体 确诊病例确诊病例中或中或尸解尸解中发现的中发现的侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病病 侵袭性曲菌感染已成为侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染最重要的致死性真菌感染（未能诊断（未能诊断和治疗病死率和治疗病死率100%、有效药物治疗病死率仍高达、有效药物治疗病死率仍高达40%65%）同一个体内可能发生同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染（往往包含两种或
15、两种以上的真菌感染（往往包含曲菌）曲菌）耐药菌株耐药菌株有增加的趋势（特别是黄曲霉对二性霉素有增加的趋势（特别是黄曲霉对二性霉素B耐药）耐药）三、三、IFD 临床表现和相关检查临床表现和相关检查 1.1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现急性侵袭性肺曲霉病临床表现 起病初期起病初期 25-33 患者患者无症状无症状 早期症状早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，用糖皮质激素者常无发热）用糖皮质激素者常无发热）轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多
16、样、病程胸片表现多样、病程早期可无变化早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影 高分辨高分辨 CT 检查对早期诊断很重要检查对早期诊断很重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halo sig）肺结节样变边缘部分新月状透亮区肺结节样变边缘部分新月状透亮区 肺内结节阴影：肺内结节阴影：IPA的一个重要特征的一个重要特征 235 例例 IPA 患者的患者的 CT 特征特征 大结节（大结节（1cm）221（94）日晕征日晕征 143（60）肺实变肺实变 71（30）大结节为肺梗塞样形态大结节为肺梗塞样形态 63（27）空洞样病变空洞样病变 48（20）支气管炎改变支气管炎改变 37（16）多发小结节影（多发小结节影（1cm）25（11）胸膜渗出液胸膜渗出液 25（11）新月征新月征 24（10）非特异性磨玻璃样改变非特异性磨玻璃样改变 21（9）Greene submitted,from Herbercht N Engl Med