1、依诺肝素在血管外科的应用 动脉疾病 急性肢体缺血：急性肢体缺血：动脉栓塞动脉栓塞 动脉血栓形成动脉血栓形成 慢性肢体缺血：慢性肢体缺血：动脉粥样硬化性闭塞症动脉粥样硬化性闭塞症(ASO)血栓闭塞性脉管炎血栓闭塞性脉管炎(TAO Buergers Disease)血管炎血管炎 动脉创伤动脉创伤 腘动脉圈压综合症腘动脉圈压综合症 腘动脉外膜囊肿病腘动脉外膜囊肿病 动脉瘤：动脉瘤：腹腔动脉瘤腹腔动脉瘤 周围动脉瘤周围动脉瘤 急性肢体缺血 X线表现线表现：急性肢体缺血的治疗 药物治疗药物治疗(溶栓溶栓)外科手术外科手术 血管成形术血管成形术(支架植入支架植入)预防急性事件并发症的策略预防急性事件并发症
2、的策略 血管再通的策略血管再通的策略 药物治疗预防随后发生的缺血药物治疗预防随后发生的缺血性事件性事件 生活方式的改变生活方式的改变(如戒烟如戒烟)由于累及血管的不同，不同急性事件的治疗存在很大差异由于累及血管的不同，不同急性事件的治疗存在很大差异 慢性动脉缺血的DSA表现：慢性肢体动脉缺血的药物治疗 抗凝药物：抗凝药物：普通肝素、普通肝素、低分子肝素低分子肝素、华法林、阿加曲班、水蛭素、华法林、阿加曲班、水蛭素 抗血小板药物：抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷阿司匹林、氯吡格雷 扩血管药物：扩血管药物：前列地尔、西洛他唑、沙雷格酯前列地尔、西洛他唑、沙雷格酯 活血化淤：活血化淤：丹参、红花、血
3、俯逐淤汤丹参、红花、血俯逐淤汤 ENOXART 研究设计 Samama CM.Ann Vasc Surg.1995;9:S45-S53 依诺肝素依诺肝素 75 IU/Kg iv.股周围动脉重建术股周围动脉重建术 femorodistal reconstructive surgery 依诺肝素依诺肝素 75 IU/Kg q12h10d 普通肝素普通肝素 150 IU/Kg q12h10d 根据根据aPTT调节剂量调节剂量(1.52倍升高倍升高)普通肝素普通肝素 50 IU/Kg iv.依诺肝素组（依诺肝素组（N=100）普通肝素组（普通肝素组（N=101）术中术中 术后术后 8 h 有效性终点：
4、第有效性终点：第13天和第天和第30天时的桥血管内血栓（动脉造影证实）天时的桥血管内血栓（动脉造影证实）安全性终点：第安全性终点：第30天时的大出血及小出血发生率天时的大出血及小出血发生率 术中，隐静脉或人工血管均使用研究药物冲洗：依诺肝素/普通肝素 25,000 IU/250mg生理盐水 8112224051015202530Day10Day30患者数()UFHEnoxaparinP=0.009 P=0.025 有效性：依诺肝素显著减少桥血管内血栓的发生 Samama CM.Ann Vasc Surg.1995;9:S45-S53 第30天时的安全性终点：依诺肝素不增加大出血的风险 依诺肝素
5、（n100）普通肝素（n101）大出血 12 12 小出血 16 12 死亡 5 9 血小板减少症 3 5 Samama CM.Ann Vasc Surg.1995;9:S45-S53 依诺肝素对比普通肝素用于血管术后过渡抗凝的研究 Carol Ann Gramse.J Vasc Nurs 2001;19:42-51 股腘动脉旁路移植术股腘动脉旁路移植术 股周围动脉旁路移植术股周围动脉旁路移植术 颈动脉内膜切除术颈动脉内膜切除术 复合手术复合手术*方案方案1 普通肝素过渡至华法林普通肝素过渡至华法林（N=139）方案方案2 依诺依诺肝素过渡至华法林肝素过渡至华法林（N=56）普通肝素普通肝素
6、100 IU/h i.v.根据根据aPTT调节剂量调节剂量(1.52.5倍升高倍升高)依诺肝素依诺肝素 1mg/Kg s.c.q12h 华法林华法林 INR 达到达到23 停用普通肝素停用普通肝素 停用依诺肝素停用依诺肝素*复合手术包括：清创术、动静脉瘘手术、取栓术、补片修补、髂股动脉旁路术、腋动脉双股动脉分流术等 以依诺肝素作为桥接抗凝治疗有减少手术并发症的趋势，且显著减少因桥血管血栓而再次手术的风险 普通肝素华法林（n139）依诺肝素华法林（n56）P值 输血 31 15.505 INR升高 7 3.587 再次手术 血栓 11 0.021 血肿 4 1.554 桥血管闭塞 8 0.063
7、 缺血 4 0.255 清创术 7 0.089 伤口裂开 1 0.713 30天内再次入院 血肿 6 2.584 INR升高 1 2.199 狭窄 6 0.127 血栓 1 2.199 感染 10 3.761 死亡 3 0.360 卒中 1 0.713 024681012所有血管手术股腘动脉旁路移植术股周围动脉旁路移植术颈动脉内膜切除术复合手术平均住院时间(天)UFH华法林依诺肝素华法林P=0.0008 P=0.004 以依诺肝素作为桥接抗凝治疗，可显著缩短住院时间 Carol Ann Gramse.J Vasc Nurs 2001;19:42-51 依诺肝素在动脉疾病中的应用推荐 依诺肝素用
8、于治疗动脉急性缺血依诺肝素用于治疗动脉急性缺血 动脉溶栓治疗：动脉溶栓治疗：150 AxaIU/kg150 AxaIU/kg每日一次或每日一次或 100 AxaIU/kg100 AxaIU/kg每日两次皮下注射每日两次皮下注射 动脉取栓术后：动脉取栓术后：100 AxaIU/kg100 AxaIU/kg每日两次每日两次，防止取栓段动，防止取栓段动脉血栓形成脉血栓形成 治疗一般为治疗一般为5 5 7 7天。天。依诺肝素用于慢性动脉缺血的治疗依诺肝素用于慢性动脉缺血的治疗 动脉旁路转流术后或腔内介入治疗后：动脉旁路转流术后或腔内介入治疗后：100 AxaIU/kg100 AxaIU/kg每日每日两
9、次两次，防止腔内血栓形成，防止腔内血栓形成。治疗一般为治疗一般为5757天。天。外周静脉疾病 VTE（静脉血栓栓塞症）下肢静脉功能不全（静脉曲张）VTE深静脉血栓形成与肺栓塞 1.Gillum RF.Am Heart.1987;114:1262-1264.2.Anderson et al.Arch Intern Med.1991;151:933-938.3.Silverstein et al.Arch Intern Med.1998;158:585-593.单纯单纯DVT PE 伴有或不伴伴有或不伴 DVT 年发生率年发生率 高达高达 69/10万万 高达高达 145/10万万1,2*北欧：北
10、欧：DVT/PE在普通人群中每年发病率为在普通人群中每年发病率为1.6-1.8。*美国：每年美国：每年60万人患万人患PE,其中其中6万人死亡。万人死亡。DVT:经常得不到及时诊断 绝大多数病人的深静脉血栓没有临床表现，多数病例得不到及时诊断.如果仅根据临床症状体征进行诊断：所有致死性所有致死性PE病例在死亡病例在死亡 前得到诊断的不足前得到诊断的不足50 1 约约80%DVT病例无临床表现病例无临床表现 2,3 1.Goldhaber SZ,et al.American Journal of Medicine 1982;73:822-826.2.Lethen H,et al.American
11、 Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3.Sandler DA,et al.J.Royal Soc.Med.1989;82:203-205.DVT 致死性致死性PE 怀疑怀疑DVT的病例用客观检的病例用客观检查得到证实的比例查得到证实的比例30%静脉血栓栓塞(VTE)Hirsh and Hoak.Circulation.1996;93:2212-2245.Turkstra et al.Thromb Haemost.1997;78:489-496.Meignan et al.Arch Intern Med.2000;160:159-164.远端DVT
12、近端DVT 肺栓塞 无症状 有症状 7%70%致死性肺栓塞 无症状病例占75%DVT（VTE）的诊断/治疗流程 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞(VTE)静脉超声静脉超声(DVT)仍然怀疑仍然怀疑 连续静脉超声连续静脉超声(5天天3）停止停止 继续治疗继续治疗 继续治疗继续治疗 肺通气肺通气/灌注显像灌注显像(PE)正常正常 不确定不确定 极可能极可能 停止停止 肺动脉造影肺动脉造影 继续治疗继续治疗 停止停止 继续治疗继续治疗-+-+-+VTE预防措施 静脉血栓临床危险因素评价 彩超静脉血栓筛查 非药物治疗 早期活动、梯度弹力袜、间歇气动足靴 预防性抗凝药物 肝素治疗：小剂量标准肝素、低分子肝素 口
13、服抗凝药物：华法林、阿司匹林、氯吡格雷等 腔静脉滤器 2008年美国胸内科医生协会（American College of Chest Physicians,ACCP8）手术后深静脉栓塞的预防:骨科手术应用普通肝素和依诺肝素的对比研究 依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）4000 Axa IU 术前术前12小时开始小时开始 随机化随机化 全髋置换术全髋置换术 依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）4000aXa 皮下皮下.qd.用用14天，不满天，不满14天的用到出院天的用到出院 普通肝素普通肝素 5000 IU 每每8小时小时 用用14天，不满天，不满14天的用到出院天的用到出院 普通肝素普通肝素 5
14、000 IU 术前术前2小时开始小时开始 Planes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-10 依诺肝素组DVT发生率显著低于普通肝素组 0 5 10 15 20 25 30 所有所有 DVT 近端近端 DVT 依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）(n=120)普通肝素普通肝素(n=108)P=0.03 P=0.014 7.5 18.5 25 12.5 DVT发生率发生率(%)Planes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-10 依诺肝素组与普通肝素组出血事件相当，且依诺肝素组术后输血量仅为普通肝素组的一半 依诺肝素（克赛
15、）依诺肝素（克赛）普通肝素普通肝素 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 围手术期围手术期 术后术后 每例患者红细胞输血的平均数量每例患者红细胞输血的平均数量 P=0.035 P=NS Planes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-10 内科卧床患者中依诺肝素预防VTE的应用 MEDENOX 研究设计 N Engl J Med 1999;341:793-800 第第 0-3天天 选择患者选择患者 随机随机 依诺肝素依诺肝素 20 mg 安慰剂安慰剂 治疗期最短治疗期最短6天，天，最长最长14天天 随访期随访期 依诺肝素依诺肝素 40 mg 第第6-14
16、天天 双侧静脉造影双侧静脉造影 第第83-110天天 随访结束随访结束 第第1天天 入选入选/随机分组随机分组 随访期随访期 MEDENOX研究显示，依诺肝素40 mg显著降低第14天时的静脉血栓事件发生率达63 N Engl J Med 1999;341:793-800 0 4 8 12 16 全部静脉血栓事件全部静脉血栓事件 近端深静脉近端深静脉血栓血栓 肺栓塞或肺栓塞肺栓塞或肺栓塞+深静脉深静脉血栓或因肺栓塞死亡血栓或因肺栓塞死亡 安慰剂安慰剂(n=288)依诺肝素依诺肝素 20 mg(n=287)依诺肝素依诺肝素 40 mg(n=291)P=0.037 P=0.0002 NS 患者比例患者比例(%)RRR 63%RRR 65%14.9 15 5.5 4.9 4.5 1 1.7 0.3 0 该获益在第该获益在第110天时仍存在天时仍存在 依诺肝素40mg有降低死亡率的趋势 N Engl J Med 1999;341:793-800 安慰剂安慰剂 依诺肝素依诺肝素 20 mg 依诺肝素依诺肝素 40 mg 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 天天 0 20 40 60