1、他扎罗汀及其在皮肤科的应用 中国医学科学院皮肤病研究所 孙建方 历史回顾 1931年Karre测得vitA的结构获诺贝尔奖 1943年人工合成维生素A 1946年合成全反式维甲酸 1959年开始外用全反式维甲酸治疗角化过 度性皮肤病 1968年罗氏药厂筛选了1500种化合物，开发了多个维甲酸类药物上市。维甲酸分类 第一代：全反式维甲酸、异维甲酸 第二代：阿维A酯、阿维A、维甲酸已酰胺 第三代：芳香维甲酸已酯、阿达帕林、他扎罗汀 维甲酸受体及分布 二种受体三种亚型：RAR 有、亚型 RXR 有、亚型 共6种维甲酸受体亚型，人体皮肤中主要为RAR，占RARs的90，其次为RAR。RAR RXR 9
2、顺维甲酸 全反式维甲酸 阿达帕林 他扎罗汀 他扎罗汀酸 他扎罗汀历史 1996年12月在德国上市，用于治疗银屑病，1997年6月在美国上市，治疗银屑病及痤疮，此后在英国、爱尔兰及加拿大等国上市。其凝胶制剂最早由美国Allergan公司研究开发，他扎罗汀的药物动力学 吸收：外用大多保留于皮肤表面或皮肤内 银屑病皮损非封包 10h 吸收1%正常皮肤封包 10h 吸收12ng/ml，最大浓度 6.1mg/ml，90患者血样1mg/ml，50 患者0.05ng/ml，（可检出的低值）。大鼠口服Tzr 引起发育迟缓，长期大剂量（0.25mg/kg/d）出现动物死亡、血酯高、骨损害等不良反应。致兔及鼠畸形
3、及胚胎着床丢失，是银屑病外用20体表面积用药有13倍及0.7倍。育龄期妇女在严格避孕情况下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。但也有建议孕妇、哺乳期禁用，停药后避孕一年的规定。他扎罗汀结构 英文名：Tazarotene Gel(代号：AGN190168)化学名：6-（3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻 喃-6-）乙炔基-3-吡啶羧酸乙酯 烟酸结构 N 使乙基乙酯迅速代谢成 活性游离酸形式 S 在酯环中迅速氧化灭活代谢。因此该药的药代动力学特点，对全身影响很小，避免口服维甲酸引起的多系统的不良反应。维甲酸作用机制 影响细胞分化：对诸多细胞分化标志有下调作用，例谷氨酰转移酶、套膜蛋
4、白、转移抑制相关因子蛋白、抗白细胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、细丝聚集素、小脯氨酸蛋白等，影响细胞的终末分化，使细胞平均体积减少，降低角质层粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加。免疫调节作用：低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助抗体产生，增加同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，抑制淋巴细胞增殖。抑制皮脂分泌：使皮脂腺基底细胞成熟延长，细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞比例下降，导致皮脂合成减少。抗炎作用：损伤单核细胞功能，抑制中性粒细胞游走，抑制炎性介质产生，例白三烯、花生四烯酸、阴离子氧化物、IL6、IL8 及HLADR等，阻碍溶酶体释放。抗增生及抗肿瘤作用：抑制鸟
5、氨酸脱羧酶活性，抑制表皮生长因子表达，减少聚胺产生，抑制增殖过度的角蛋白K6及K16，抑制Hela细胞增殖活性，增加细细胞修复能力，影响某些化学致癌物、X线及紫外线引起 肿瘤转移，使其有抗肿瘤作用。抗黑素作用：抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降底黑素在角质形成细胞中的转移过程。Tzr的临床应用：主要治疗银屑病 Weistein的一项多中心随机双盲法治疗 324例轻中度银屑病 0.1Tzr Gel 12周的治疗成功率70 0.05为59，基质则为35，多在用药1周起效，12周达高峰。与皮质激素合用：外用0.1Tzr Gel，晚上一次。合用0.01肤轻松乳膏，早起一次 或0.1糠酸莫米松乳膏，早起
6、一次 或0.05氟新诺龙酯乳膏，早起一次。结果联合用药起效快，12周后疗效高，且鳞屑程度、皮损面积及不良反应明 显少于单用Tzr组，无激素用药后的反跳现象。此外，Tzr还有抗皮质激素的致萎缩作用。单用Tzr使表皮厚度增加62 单用0.05双醋二氟松霜使表皮变薄43 二者合用，表皮厚度仅减少28。与钙泊三醇合用：二者合用更快减轻银屑病皮损的厚度及鳞屑，使红斑消退更快。与光疗合用：与UVB、PUVA及窄谱UVB合用 结果示：提高疗效，缩短起效时间，减少光疗的用量和次数。国内北大医院：Tzr明显改善银屑病皮损厚度，12周有效率为29，其疗效与大力士软膏相同。Tzr治疗寻常痤疮 Shalita采用随机
7、双盲法治疗375例寻常痤疮，与基质对照 结果：疗后12周，炎性皮损及非炎性皮损均明显下降，与基质对照治疗成功率显著高于对照组。0.1他扎罗汀与0.02全反式维甲酸凝胶 比 较，共 治 疗 109 例 患 者，12周的疗效，治疗黑头粉刺他扎罗汀优于全反式维甲酸凝胶。治疗白头粉刺则相同有报道1的他扎罗汀的疗效高于0.05Tzr，0.1他扎罗汀凝胶与0.9阿达帕林凝胶比较，治疗痤疮12周疗效二组相同。国内报道他扎罗汀治疗45例寻常痤疮，8 周 临 床 总 有 效 率 达 93.3 。他扎罗汀还可用于治疗鱼鳞病、毛囊角化病、皮 肤 基 底 细 胞 癌、DLE，国内还报道他扎罗汀治疗脂溢性角化及扁平疣，
8、8周总有效率分别为83.3及88.9 Tzr外用的不良反应：外用的主要不良反应为瘙痒、烧灼感及红斑，0.1Tzr的不良反应大于0.05Tzr，不良反应发生率在6.523.1之间。药物使用注意事项 药物用于皮损处，使其形成一层薄膜 参考用量20mg凝胶/10cm2 但不能超过体表面积的20 每天一次，晚上使用，用药后洗手 用药前皮损应保持干燥 该药对正常皮肤刺激明显，应尽量避 免接触正常皮肤，更不能接触到粘膜。孕妇及哺乳期禁用 可能怀孕者应告知该药潜在的危险性，采用适当的避孕措施。出现皮肤粘膜刺激时，涂润肤剂，避 免使用使皮肤干燥的药物及化妆品。总结 第1个受体选择研制的维甲酸 治疗银屑病等有较好的疗效 与皮质激素、光疗及钙泊三醇合用治疗银屑病可提高疗效，缩短疗程，减少单用激素及光疗的不良反应。可延长银屑病缓解期，不易反跳 外用有良好的安全性，减少系统使用的不良反应 今后的临床适应征还会增多 谢谢！