1、提纲提纲 口服固体制剂体内过程特点口服固体制剂体内过程特点 口服固体制剂的研发口服固体制剂的研发 仿制口服固体制剂审评策略仿制口服固体制剂审评策略 溶出度溶出度/释放度研究与评价释放度研究与评价 BE试验与评价试验与评价 口服固体制剂的体内过程口服固体制剂的体内过程 崩解 溶出/释放 吸收 体循环 崩解时限 释放度 溶出度 生物等效性 生物利用度 仿制口服制剂的研发仿制口服制剂的研发 处方前工作 处方工艺 溶出度/释放度 BE研究 确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据 注册上市 制剂基本特性 初步稳定性 等效 不等效 仿制口服固体制剂审评策略 立题审评立题审评仿制药为何需要进行立题
2、审评？仿制药为何需要进行立题审评？上市药品退出机制不健全 安全有效性问题：一些早期上市品种，地标升国标品种，多组分生化药品种，安全/有效性存在疑问 剂型合理性问题：新法规对剂型合理性提出了严格要求，原批准上市的一些改剂型品种存在剂型合理性问题 规格合理性问题：国家局91号文 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评审评处方工艺评价处方工艺评价 原辅料来源及质量控制原辅料来源及质量控制 原料药质量，晶型，粒度 辅料的来源及质控 原辅料相容性考察察 制剂处方制剂处方 辅料选用及用量的合理性 处方开发过程，处方确定依据 仿制口服固体制剂审评策略 制备工艺制备工艺 工艺将开发过程工艺将开发过程 关键工艺及
3、参数关键工艺及参数 小试、中试、拟商业化生产工艺小试、中试、拟商业化生产工艺 工艺验证工艺验证 生产规模，生产设备信息生产规模，生产设备信息 重点评价指标：制剂基本性能、溶出度/释放度，稳定性，规模化生产的可行性，质量一致性 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评审评处方工艺评价处方工艺评价BE批样品的制备批样品的制备 BE批样品制备规模批样品制备规模 规模化生产的样品：一般不少于大生产规模的1/10或100，000片/粒 BE批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的一致性一致性 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评审评质量研究与标准质量研究与标准 质量研究项
4、目的全面性质量研究项目的全面性 研究项目的方法学验证研究项目的方法学验证 （溶出度（溶出度/释放度、有关物质、含量）释放度、有关物质、含量）溶出度溶出度/释放度、有关物质对比研究释放度、有关物质对比研究 质量标准项目和限度的可行性质量标准项目和限度的可行性 省所复检验报告省所复检验报告 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评审评稳定性研究稳定性研究 考察指标的设置考察指标的设置 试验样品制备规模试验样品制备规模 影响因素试验影响因素试验 加速试验加速试验 长期试验长期试验 包装材料的选择包装材料的选择 有效期确定有效期确定 仿制口服固体制剂审评策略 BE审评审评 BE试验样品的提供与管理试验样品
5、的提供与管理 试验制剂及参比制剂试验制剂及参比制剂 试验设计试验设计 受试者受试者 参比制剂；给药剂量；给药方式参比制剂；给药剂量；给药方式 交叉交叉/平行设计平行设计 生物样本及取样点生物样本及取样点 仿制口服固体制剂审评策略 生物样本分析生物样本分析 方法建立及验证：方法建立及验证：特异性、检测线（灵敏度）、定量限、线性、精密度（日内差、日间差）、准确度（回收率）、样品稳定性、基质效应、稀释验证、方法耐用性等 样品检测：样品检测：随行标曲、随行质控、复测、图谱积分方式 数据处理及结果评价数据处理及结果评价 数据处理及统计分析方法数据处理及统计分析方法 试验结果试验结果 等效性判定标准（等效
6、性判定标准（Cmax的判定标准？）的判定标准？）仿制口服固体制剂审评策略 对对CMC资料、资料、BE的全面审评的全面审评 全面评价仿制口服固体制剂的质量可控性（CMC资料）、安全有效性（BE资料）建议按CTD格式全面整理、规范提交申报资料 溶出度/释放度研究与评价 溶出度溶出度/释放度研究的意义释放度研究的意义 处方工艺筛选的重要指标 另一重要指标是有关物质（稳定性）关键工艺步骤和工艺参数范围的确定 批间一致性考察 不同规模下产品质量特性比较 上市产品质量控制的重要指标 溶出度/释放度研究与评价 仿制口服固体制剂溶出度仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究释放度研究 对原研药所用方法结合自身处方工
7、艺进行研究，判断方法适用性 考察仿制药与原研产品溶出曲线一致性 溶出度/释放度对比研究 多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出溶出/释放曲线都一致吗？释放曲线都一致吗？溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度多种介质中溶出度/释放度对比研究释放度对比研究 例例1.某药物片剂某药物片剂 主药在水中极微溶解 原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph6.8缓冲液，hplc检测，30min溶出不低于80%溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度多种介质中溶出度/释放度对比研究释放度对比研究 企业企业A仿制：仿制：参照原研药标准中方法考察溶出度，
8、自制品与原研 产品溶出行为相似 BE试验：生物利用度低于原研药，不等效 企业企业B仿制：仿制：进行了多种介质中的溶出度比较。Ph6.8、水、ph4.5缓冲液中溶出曲线均一致 ph1.0盐酸溶液中溶出曲线不一致，溶出度低于原研药！溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度多种介质中溶出度/释放度对比研究释放度对比研究 进一步调研分析：进一步调研分析：主药为弱酸性药物，在ph1.0盐酸中溶解度低。原研产品对主药进行了微粉化处理。修改工艺，对主药进行微粉化处理后，样品在四种介质中溶出曲线均与原研药一致。BE试验结果：生物等效 溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度多种介质中溶出度/释放度对比研究
9、释放度对比研究 例例2.某药物片剂某药物片剂 主药在水中易溶 原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph1.0盐酸溶液，hplc检测，30min溶出不低于75%原研样品实测结果：15min溶出88%，20min基本全部溶出 对比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研药及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制药更快，5min即可溶出90%。溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度多种介质中溶出度/释放度对比研究释放度对比研究 ph6.8缓冲液中仿制品比原研产品溶出速度更快！仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出 原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%
10、左右，30min全部溶出 进一步调研：该药物原研厂上市了片剂及溶液剂，文献显示二者生物等效 由于主药易溶于水，溶出不是吸收的限速过程，溶出度的上述差别应不会对吸收造成显著影响 BE试验结果：生物等效 溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度多种介质中溶出度/释放度对比研究释放度对比研究 例例3.某药物缓释片某药物缓释片 原研药释放度测定方法：篮法，100rpm，ph6.8缓冲液，hplc法测定，控制2,6,12小时释放度 对比研究：四种介质中原研药1h释放均低于5%，申报品种1h释放达15%申报品种通过调整处方中缓释辅料的用量，可以得到不同的释药速度 溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出
11、度多种介质中溶出度/释放度对比研究释放度对比研究 分析：原研药采用了溶蚀性骨架片技术，申报品种考虑辅料等因素，采用亲水凝胶骨架片技术。二者控制释放机理不同。缓释制剂采用不同类型处方工艺时，释放度比较仅提供参考消息。释放度测定方法啊、限度要求等要结合体内试验结果最终确定 溶出度/释放度研究与评价 仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究 多种介质中对比研究 多种介质中溶出一致，进行BE试验等效的可能性 快速溶出的常释制剂（15min溶出85%以上），15min之前的溶出差异对BE试验结果影响较小 常释制剂：对难溶性药物应给予更多关注 缓释制剂：采用相同释药机制，释放曲线应尽可能一致 不同释药机制，原研药的释放曲线为重要参 考信息 溶出度/释放度研究与评价 溶出度/释放度研究与处方工艺 处方工艺决定溶出度/释放度 溶出度/释放度是处方工艺的重要评价工具 处方工艺与溶出度/释放度方法的分辨力 应重视溶出度/释放度研究与处方工艺的互动