1、仿制药一致性评价中的药学研究 目录 一、仿制药一致性评价 二、药学研究的目的 三、研究的主要内容 四、晶型的研究 五、注意的问题 仿制药一致性评价 概念 仿制药是指原研药专利到期后上市的仿制品，又被称为非专利药。仿制药是一项巨大的社会公共财富,与原研药相比价格较低,具有提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护更广大公众健康等良好的经济效益和社会效益。无论欧美制药发达国家,还是亚洲的一些新兴市场国家,仿制药均是药品消费的主流。仿制药一致性评价是指将仿制药与参比制剂展开全面比对研究,确保与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致性,以保障仿制药品质与原研药在安全性、有效性和质量方面的一致,切实达到仿制药
2、在临床上与参比制剂相互替代的目的。我国仿制药存在的问题 1.在仿制药品许可中,其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的20%，因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。2.“很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质,此有别于原研发药厂的药物,故认为不具有生物等效性。”仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构,而原研发药中其他成份的添加与仿制药不同,由此两者有疗效差异。3.对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病,仿制药品均不可作强迫性的替换。仿制药一致性评价提出过程 2012年1月20日国务院印发了国家药品安全“十二五”规划的通知,通知中重点要求全面提高仿制药质量
3、,对于2007年之前批准生产的仿制药如未能通过一致性评价将不于再注册,注销其批准文号。2013年2月16日,国家食品药品监督管理总局发布了国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知”,公布了一致性评价的工作方案,一致性评价工作由此展开。2015年以来,国家食品药品监督管理总局陆续公开了参比制剂选择、生物等效性实验、一次性进口等相关规章制度和指导原则,仿制药生产企业按照公布的指导原则正在进行参比制剂备案等工作,开展对比研究的预实验。印度仿制药 印度仿制药之所以大放异彩，得益于该国的专利强制许可制度。印度法律规定因公共利益、国家安全、印度传统、公共健康等原因，国家可以对专利实施强
4、制许可。既然是公共利益为目的，那么当然是不能出口盈利的，所以从印度进口这些仿制药属于走私行为。在专利强制许可制度下，印度药厂可以在未获得专利方许可的情况下，合法地生产和以较低价格销售仿制药。在专利药的专利被授予三年后，印度仿制药厂可向印度专利管理局提交强制许可申请。当然，并非所有药品都能获批强仿，需要满足三个条件：一是专利方未向印度公众提供产品；二是印度公众无法以合理价格获得产品；三是专利未在印度实施。印度的制药业非常的发达，生产了全世界仿制药的三分之一，在第三世界国家拥有广阔的市场，被称为发展中国家中最发达的制药国家了。作为多年来的“世界药房”，仿制药出口对于印度制药的意义不言而喻。根据印度
5、商务部数据，在印度制药业销售市场中，国内市场与出口市场几乎平分份额，国内市场占51%，出口市场占49%。根据印度政府官网数据，出口市场中，三个主要出口目的国就占据七成份额，其中美国占38%，南非占20%，欧洲占12%，其他地区仅占据三成（包括中国）。目前，在印度仿制药出口中，有数据显示其出口中国的份额仅为1%。药学研究的目的 在于原研药一致性评价过程中，包括药学等效和生物等效两部分，即质量相同和临床可替代。药品质量是衡量药品优劣的物质基础，开展深入的药学研究是仿制药一致性评价中很重要的一部分工作。药学研究的目的是保证产品质量的一致性。包括：仿制药与参比制剂的质量一致性 仿制药自身的一致性 药学
6、研究的目的 上市后的仿制药，当工艺处方调整后，研究其变更对仿制药质量的影响，是否出现新的风险点，对于新的风险点如何进行掌控，以保证药物的质量一致性和可控性？无工艺处方改动的，现有标准能否控制产品的质量，药学研究是否到位？主要研究的内容 一、剂型与处方组成 明确药品的具体剂型、单位剂量药品处方组成 特别关注剂型合理性问题，与原研药剂型是否一致，对于“三改”（改规格、改剂型、改盐基）品种来说，改变是否合理，是否会产生一定风险。（如包衣片改胶囊、颗粒剂等）关注辅料对API的影响，发生性质改变而产生降解杂质，辅料对崩解溶出的影响等。主要研究的内容 关注药品外观和包装，当药品的外观存在差异时（颜色、尺寸
7、），可能影响患者对治疗方法的接受，即通常所说的依从性，最终导致药物的质量效果。包装材料在很大程度上会影响药品的稳定性。如吸湿、受潮、避光性能或相互作用等，这些情况在一致性评价的研究中均应给以关注。主要研究内容 二、有关物质研究 有关物质是药品关键质量属性之一，对药品安全性和质量可控性有着重要影响。在研究过程中需要对一系列杂质谱进行分析比较。杂质谱的研究对工艺的稳定至关重要。主要研究内容 药品中有关物质的来源主要有三个方面：1、合成过程中引进的杂质 2、原料药与辅料相互作用产生的杂质 3、原料药本身降解产生的杂质 杂质来源与原料药的结构特征有必然联系，因此对原料药结构特征进行分析研究是关键。主要
8、研究内容 在一致性评价中应对哪些杂质进行研究？主要应包括：1、仿制制剂与参比制剂的杂质谱 2、二者稳定性影响因素试验后的杂质谱 3、仿制制剂工艺处方变更前后杂质谱 4、原料药与制剂杂质谱 主要研究内容 通过杂质谱研究可以得到的信息：1、与参比制剂相比，仿制制剂是否出现新的杂质？2、哪些杂质与原料有关，哪些杂质与辅料有关？3、哪些杂质与关键工艺参数有关？4、辅料是否对稳定性有影响？主要研究内容 对于已知杂质的控制限度应与原研产品要求一致；对于未知杂质的控制，根据每日服用剂量应满足ICH对杂质的限度要求。对杂质分析的方法要专属，必要时要对未知杂质进行结构的确证。通过结构确证可以分析杂质来源，从而尽
9、量控制其产生。ICH：人用药品注册技术要求国际协调会议 主要研究内容 通过对杂质谱研究，明确对原料药、辅料质量和药品生产关键工艺参数的要求，对杂质从源头进行控制，确保药品安全和质量的可控。主要研究内容 三、体外释放/溶出实验 体外溶出是仿制药质量控制的重要手段。通常情况下，同一个化合物，其在生物体内的分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构本身决定的；而药品在体内的崩解释放则会因制剂种类的不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然相同但生产工艺不同而有所差异。因此，可以通过体外模拟体中释放，比较仿制药和原研药的体外释放特征。主要研究内容 溶出方法的建立：根据药物的溶解度、渗透性、酸碱常数等理化性质，在参考
10、相关文献和考察试验条件后，建立具有能客观反映制剂特点和区分不同质量制剂的溶出方法。通过此方法可以监测出仿制药与原研药在原辅料及生产工艺方面的差异，也可以通过批内批间溶出结果差异的大小，考察制剂质量的稳定性，因此溶出度是产品的重要质控指标之一。主要研究内容 体外溶出曲线 方法（含多个溶出介质）建立后需进行必要的方法学验证。若能建立药物体内外相关性，其体外溶出试验就有可能预测体内溶出行为，即可仅通过体外溶出试验来判断药物是否合格，而减少人体试验，将节省大量的人力物力，但能够真正建立准确体内外相关性的药物很少。晶型的研究 一、研究的目的 药物的晶型状态对疗效的影响在20世纪五六十年代就已被认识到，但
11、由于种种原因没有受到重视，尤其是在我国仿制药物的研发过程中，由于技术和条件的限制，亦未受到重视。多晶型现象：一个化合物能以两种或者两种以上不同的晶体结构存在的现在。事实上，晶型是影响药品疗效的重要因素。临床上使用的化学口服固体药物其中原料药大多存在同质异晶现象，有的甚至具有十几种不同的晶型。小分子药物普遍存在多晶型现象，欧洲药典808个小分子有机药物统计，57%的药物存在多晶型或溶剂化物。晶型不同，会造成药物的物理化学性质不同：化学活性、生物活性 表观溶解度和溶出率 熔点和物理性能 光学和机械性能、蒸气压和密度 直接影响药物的制备加工性能，引起药物溶解性能、稳定性和体内吸收程度的改变，最终导致
12、药物在人体内的生物利用度存在差异。国外晶型研究现状 晶型专利可形成垄断性保护 国外药企高度重视多晶型研究 晶体筛选技术不断创新 晶型专利层出不穷 我国晶型研究处于起步阶段 研究的基础和技术手段薄弱 晶型专利意识仍需加强 新药和仿制药迫切需要晶型研究 三、晶型研究的针对性 对于新药研究：1、尽早确定优选晶型进行开发 2、尽量多地发现新晶型并专利保护 3、按照药监部门对于晶型药物的要求进行质量研究 4、药物生命周期的管理 对于仿制药研究 1、获得新的晶型 2、规避专利的保护 3、物理化学性能稳定，成药性好的晶型药物，尽快加工 4、满足开发过程中独特的稳定性、PK曲线、或配方要求 四、我国对于多晶型
13、研究的监管要求 晶型：许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。药物质量标准中的晶型问题 1、符合以下条件的原料药要建立晶型标准 难溶性化合物 存在多晶型现象 不同晶型具有明显不同的表观溶解度 2、对于制剂，一般不需要建立晶型标准，除非：制剂中的晶型在生产和储存过程中发生晶型转化 该变化影响到药物的安全、有效性 常规试验又无法检测 基于
14、风险评估的晶型筛选设计 研究要求研究要求 化合物性质化合物性质 原料要求原料要求 研发时间研发时间 简单筛选 1.浓度远远在饱和浓度以下的溶液制剂 2.溶解度好的固体制剂 0.2-3克 纯度98%2-3周 综合性筛选 1.溶解度差的固体制剂 2.混悬溶液 3.浓度接近饱和浓度的溶液制剂 4.软胶囊剂 2-5克 纯度98%8-10周 晶型的研究 对于存在多种晶型的药物来说，晶型可能是影响药物疗效的重要因素，如果已明确存在有效晶型和无效晶型的药物，在其质量标准中应增加对晶型的控制。如利福平，2015版红外鉴别增加了对晶型的要求。注意的问题 一、根据产品的特点选择正确的评价方法。1、根据品种特性、剂型的不同，选择正确的方法开展评价，要具体问题具体分析。2、评价方法研究的科学性、可行性。二、体现药学研究的成果 在开展药学研究的基础上，提高现有质量标准，要充分考虑与现有标准的衔接性，可操作性。注意的问题 三、体外溶出研究的针对性 溶出曲线考察是一项重要内容，溶出曲线要有区分能力，既不是越快越好，也不是越慢越好，取点要适当。日本橙皮书通常考察4条曲线，FDA通常选择最具有代表性、区分力的一条，特别是对于申请生物等效性试验豁免的药品。谢 谢 大 家