1、儿科合理用药的某些特点与进展 吴季俭 教授 重庆医科大学儿科学院 一、概念 药物治疗是儿科治疗学的基本方法，明确诊断以后就要运用所学知识，根据患儿情况与病情选好药，用好药。药物治疗是指：使用一切可以消除病因，维持机体内环境稳定和改善病变器官功能，减轻或消除病人痛苦的药物进行治疗。几乎所有的药物既有防治疾病的作用，亦具有一定的毒性。合理用药是药物治疗中面临的普遍问题，随着循征医学（Evidence-besed Medicin）和循征药学（Evidence-besed Parmacy）概念的引入，人们对合理用药的看法也在不断提高之中。儿科合理用药的要求：（1）获得最佳临床治疗效果，即最大限度地发挥
2、药物的治疗作用；（2）最低的药物不良反应，即最大限度地避免或减少药物的不良反应；（3）最经济的药物利用，包括药物资源与费用。二、儿科用药的一般原则 1、必须有针对性，针对病因，对症用药，少而精；2、抗菌药物一般不用于预防；视患儿和全身情况选择给药方案，剂量视年龄甚致日龄而定；3、严密观察药物的疗效与不良反应，随时调整，不良反应大的药物力争血药浓度监测（TDM）。三、有关儿童合理用药的某些概念及注意点 1、药物的选择 （1）常规用药，包括适应症，常规用量与用法，在许多参考书上均可查到，但由于微生物耐药性的发展可使某些抗菌药物的适应症失去意义；（2）某些药物应用的进展，如老药新用，某些用途用法发生
3、变化，但一般未经公认与时间考验，对其是否符合用药原则，要有能力判断；（3）药物存在多种作用；（4）相互作用，药物与药物、食物、添加剂之间。药物相互作用发生率，同服25种发生率约19，6种以上可达80以上。用药力求少而精，要了解药物相互作用的预测原则；（5）药物风险分析，对药物的有效性与安全性，特别是缺乏儿科用药资料的新药，要视病情需要作风险分析。国内调查，药源性疾病发病率约占常规病的8，而药疗事故约占医疗事故的30。2、有效药物浓度，最低有效浓度（MEC），最小中毒浓度（MIC）（1）同一剂量疗效与毒性不同，不一定是个体差异（如生物利用度）；（2）药物治疗浓度范围：成人资料不一定适用于婴幼儿，
4、新生儿，早产儿，国外儿童资料不一定适用于中国儿童。已见报道的我国儿童治疗浓度范围的药物约10种，有待进一步努力完善我国儿童的数据库；（3）有效浓度范围维持时间：疗效还与有效浓度维持时间有关，药时曲线下面积（AUC）的意义，药物的后效应（PAE）。表2 儿童有效血药浓度范围 药物 有效血药浓度范围 氨茶碱 1020mg/L，新生儿510mg/L 丙戊酸 50100mg/L 庆大霉素 28mg/L 地高辛 0.82.2ug/L 苯巴比妥 1525mg/L(催眠)，40mg/L(抗惊厥)水杨酸 25100mg/L(解热镇痛),150300(抗炎抗风湿）利多卡因 1.54mg/L 卡马西平 412mg
5、/L，410mg/L(合并用药)氨甲蝶呤 110-8mol/L 3、费用分析（cost of analysis）近年医疗保健费用的急剧增长，药品费用占60，加上卫生资源有限。在保证疗效和安全性的前提下，对不同的药物治疗方案进行药物经济学比较，从中选出更加经济高效的药物和治疗方案，指导合理用药，受到人们的重视。常用分析方法有四类：最小成本分析（cost-minimization analysis,CMA），费用效果分析（cost effectiveness analysis,CEA），费用效益分析（cost bnenefit analysis，CBA），费用效用分析（cost-ufility a
6、nalysis,CUA）。某一治疗方案可有4种结果：疗效提高、成本降低；疗效降低成本增加、疗效降低成本也降低；疗效最高成本也增加。显然应采纳，应放弃，与要权衡所得与所失决定取舍。此外还应考虑患者意愿，伦理道德等。由于目前我国治疗方案随意性大，不够规范，推行中有一定困难，但无疑这符合我国医改精神。费用（成本）效果分析举例 直接成本（直接、非直接）药物治疗成本 间接成本（疾病、伤残、死亡）无形成本（疼痛、精神痛、生活等）无形成本难定量，经济学评价目前不包括。CEA：费用-效果比值=（C1+C2+Cn）E=C/E C=成本，E=疗效 L曲克芦丁（42例）：10%GS500ml+曲克芦丁0.4g,iv
7、d,qd15天，治愈率59%L蝮蛇抗栓酶（50例）：0.9%NaCl1250ml+蝮蛇抗栓酶 0.75u,ivd,qd10天，治愈率80%L低分子右旋糖苷（45例）：低分子右旋糖苷500ml+复方丹参20ml，ivd,qd15天，治愈率89%药品价格：曲克芦丁0.30元/0.1g 蝮蛇抗栓酶5.54元/0.25u 低分子右旋糖苷9.00元/500ml 复方丹参0.36元/2ml 10%GS3.8元/500ml 0.9%NaCl2.5元/250ml 药品费用 给药费用 床位费 时间费用 L曲 75.00 1.8015 715 12.515 L蝮 191.20 1.8010 710 12.510
8、L低 189.00 1.8015 715 12.515 总费用=C药+C给+C床+C时 L曲总=349.5元，L蝮总=404.2元，L低总=508.5元 L曲、L蝮两种治疗方案成本效果分析 治疗方案 成本(C)治愈率(E)成本效果比(C/E)增长成本效果比(C/E)L曲 394.5 59%668.64 L蝮 404.2 80%505.25 46.19 L低 508.5 经济学评价中CEA、CUA、CBA基本计算公式 CEA：费用效果比值=(C1+C2+Cn)/E CUA：费用效用比值=(C1+C2+Cn)/U CBA：成本效益比值=C/B 或净现值=(B1+B2+Bn)-(C1+C2+Cn)E
9、为疗效(临床指标)；U为效用单位(QALYs)C代表成本，B代表经济效益 QALY(Quality-Adjusted Life Years)：质量调整生命年 4、药物的评价与选择（选好药）什么算好药？若A药疗效高于B药不良反应也高于B药或两药疗效相似却有完全不同的不良反应，孰好？一般从高效、低毒、经济、方便等，运用模糊数学方法，定出指标对各项指标请内行专家评分结果进行全面评价，其次对药物进行风险分析。5、进行TDM时注意 （1）注意测定方法的灵敏性，专一性，准确性，使获得的测定值准确。排除内源性物质的干扰；（2）注意采样方法的规范化、标准化，包括采样时间与采样方法；（3）要对TDM进行质量控制
10、，保证结果准确。不准确的TDM结果没有实际意义，（4）有能力对TDM结果的临床意义进行解释，TDM结果才能发挥作用。有关TDM 国际TDM学术组织（IATDMCT）90年成立，现有会员国50个，会员近千。首届会议1988年在东京召开，第七届2001年在华盛顿召开，代表400人。TDM意义：血药浓度与剂量、疗效、不良反应、药物相互作用、药物依从性、个体化给药、伪劣药等，是药物动力学前提。TDM指征：疗效与血药浓度相关、治疗安全范围窄、处理中毒、常量或大剂量不能控制症状、多药合用、危重症抢救、长期用药。如何做好TDM：正规TDM实验室、方法学、人员。6、药物过量及中毒 超常量或超疗程用药可引起小儿
11、药物中毒。（1）中毒处理：许多药物中毒可在中毒症状出现之后予以救治，有的则应在中毒症状出现之前即予救治（如细胞毒、抗代谢药、乙酰氨基酚等）、待中毒症状出现往往为时已晚；（2）用药过量药物动力学特点：儿童药物中毒多为过量用药所致，常量药动力学参数不适用于中毒时的毒性动力学（Toxicokinefics）状态，超过了机体最大消除能力而成零级动力过程，例如阿斯匹林常量时t1/2为3 6 h，Tmax 1 h；用药过量时t1/2达5 30 h、Tmax为6 h。7、药物的滥用 家长用，有的医生也用，为了保险起见，将一些该用的不该用的药一起上，称为“鸟枪疗法”(Gun shot therapy)、不仅浪
12、费还引发药源性疾病。最多见的滥用药物有抗生素、解热镇痛药、激素、补药、中药及中药滋补药，还有联合用药上的滥用，在儿科用药时要加以注意。8、剂量选择 根据用药目的，如阿斯匹林退热10 mg/(kg 次)，抗风湿80 100 mg/(kg d)，分3 4次；有一定范围者一般选中间值，年长儿多用下限，年幼儿多用上限，但总剂量不得超过成人；病人情况：营养不良者度减少15%25，度减少25%40，肥胖儿酌增；不同文献剂量不同者,一般选用权威性文献与近期文献；新生儿剂量据日龄计算；中药。四、利用小儿药物代谢动力学资料设计给药方案，提高科学合理用药水平 长期以来，直到十多年前儿科用药以传统的经验用药为主，国
13、内外文献上介绍了很多有关小儿药物剂量的计算方法，但一般离不开根据年龄、体重、体表面积及成人剂量按比例换算等方法进行换算，在教科书等一般文献上均可查到，在此不作讨论。此方法实际上都把小儿当作按比例缩小的“小大人”对待，未充分考虑不同年龄阶段小儿的生理特点。给药后体内药物浓度是否已达到并保持在有效治疗浓度范围内，用药后某一时刻体内药物浓度大概有多高，即使按千克体重剂量给药。一般情况下用药者往往也是心中无数。为改变这种局面，提高科学合理用药水平，十多年前开始利用小儿药物代谢动力学研究得到的参数来设计小儿个体化给药方案，估算体内药物浓度，并结合实际测得的TDM结果调整给药方案，由经验用药，向科学用药转
14、变。此外，随着药物疗效个体差异与基因多态性（单核苷酸多态性，SNPs）关系的阐明，从基因入手设计给药方案，可以弥补根据血药浓度进行个体化给药的不足。下面举例作一简介：1、单剂量给药 假设为单室一级动力学过程 （1）单次快速静脉注射 C。DV XDe-kt，若时间以t1/2为单位，令t=n t1/2，则X=De-kt=De-k n t1/2=D(e-kt1/2)n，X=D(1/2)t/t1/2=D(1/2)n=D(2)-t/t1/2 以庆大霉素为例：有效治疗浓度范围为 2 8 mg/L，Vd=0.25 L/kg，t1/2 成人23 h，儿童1.2 h，婴儿2.5 h，新生儿511 h，希望药物浓
15、度达8 mg/L，给10 kg小儿用药。V=Vd(L/kg)W(kg)=0.2510=2.5 L 给药量D=VC2.5(L)8(mg/L)20 mg 估计经多长时间C降到2 mg/L以下。2 mg/L8 mg（1/2）n，n=2 即经2个t1/2后降到2 mg/L。t1/22.5 h者，经2t1/22.525 h t1/21.2 h者，经2t1/2约2.5 h t1/25 h者，经2t1/2=10 h 若医生要估计给药1 h后的C，以婴儿为例：CC0(1/2)1/t1/2=C0(1/2)1/2.5 =8(1/2)0.4=6.06 mg/L (2)单次口服或肌注给药 C=D KaF/V(KaK)
16、(e-kte-kat)2 多次重复给药 (1)多次快速静脉注射。第n次给药后 （Xn）max=D (1-e-nkt)/(1-e-kt)，（Xn）min=D (1-e-nkt)/(1-e-kt)e-kt 给药次数n足够大时，e-nkt趋向零 （C）max=C0 1/(1e-kt),（C）min=C0 1/(1e-kt)e-kt,(C)max(C)min=C0 1/(1e-kt)(1-e-kt)=C0=D0/V 若给药间隔时间Ct1/2，则e-kt1/2=1/2 （Xn）max=2D 1 (1/2)n ，（Xn）min=D 1 (1/2)n 附表 血浆药物半衰期 药物 围产期 新生儿 婴儿 儿童 成人 早产儿 足月儿 氨苄西林 3.66.2 2.04.9 1.72.8 -1.01.8 阿莫西林 6.6 2.94.7 1.52.2 -1.0 甲氧西林 2.43.3 1.33.3 0.92.0 0.80.9 -0.4 苯唑西林 1.6 1.5 1.2 1.1 -0.40.7 青霉素G -3.2 1.7 1.4 -0.60.7 链霉素 7.0 -1.92.7 卡那霉素 8.418.0 5.77.