1、儿科抗生素应用 新疆医科大学第一附属医院 重症医学科 柴瑞峰 细菌 Tree of Life 物竞天择 优胜劣汰 相隔遥远 纠缠争斗不清 人类 America Europe Asia 抗生素的雏形 “霉”左传(公元前597年)记载说:“叔展曰：有麦曲乎？日：无。河 豚腹疾奈何？”麦曲可以治疗消化系统的疾病。数世纪前，欧洲、南美洲发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感 染、脓疮。感染的认识（德）Heinrich Hermann Robert Koch 细菌学之父 1843-1910 微生物学之父 1822-1910（荷）Antoni van Leeuwenhoek （法）Louis Pasteu
2、r 细菌学之祖 1822-1895 基于三人的伟大成就，人们认识了感染的元凶 细菌等各种微生物 没有抗生素的时代 细菌 强大 人类 脆弱 虽然人类从细菌的阴影里走出来，看似只用了不到一个世纪。但是为了 实现抗感染的飞跃，人类默默探索了几千年。1874 1876 1877 1885 1899 微生物间颉颃 现象 罗伯茨 首次发表微生物颉颃现象的报道，真菌生长抑制细菌 生长；廷德尔 报道了青霉菌溶解细菌的现象；巴斯德和朱伯特 给动物接种无害细菌，结果抑制了炭疽病状 的发生；巴比斯和科尼尔 首先使用交叉划线技术;埃默里奇和洛 利用铜绿假单胞杆菌的无细胞提取物局部治疗 伤口感染，并取得良好效果。19t
3、h后半叶 微生物颉颃现象 20th最初10年 毫无进展 20th10S 曲酸 青霉素酸 20th20S 放线菌素 绿脓菌素 青霉素发现前 效力不高，毒性较大 实用不大，无人关注 青霉素 伟大的开始（英）Sir Alexander Fleming 伦敦大学 细菌学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1881-1955 1928年秋的一个星期五，弗莱明偶然发现污 染培养皿的青霉菌周围的葡萄球菌菌落被明显 溶解，并将青霉菌提取物命名为青霉素；1929年，论青霉菌培养物的抗菌作用发 表在英国实验病理学刊；由于各种原因，弗莱明并未进行后续的研究，遗憾；重大发现无人理会，被埋没10年。1929年“抗生素元年
4、”青霉素卓越的工作 牛津大学 病理学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1898-1968（英）Ernst Boris Chain 牛津大学 化学家 1945年诺贝尔生理或医学奖 1906-1979 1938年，动物实验；1940年，临床试验；剂量少，疗效惊人；1942年，发明了普鲁卡 因青霉素的生产过程；1943年，商业化生产，正式进入临床治疗；开启了人类对抗细菌的新（澳）Howard Florey 纪元。青霉素辉煌战绩 Thangks to PENCILLIN He will come home!World War 有人把青霉素的发现和原子弹、雷达并称为二战期间的三大发明！曾有人统计：在40
5、年代末和50年代初，青霉素每年拯救生命约1000万人。=2个新加坡人口 青霉素 青霉素的出现标志着人类正在走出几百万年来细菌一直投射在我 们心头的恐怖阴影。磺 胺 磺胺的过程充满着人类的愚昧和疯狂，最后，它以一个黯淡的结 局收场。磺胺药染料新功效 1932年,德国拜耳公司的化学家偶然合成了红色偶氮化合物百浪多息（Prontosil）；化学家多马克经过试验证明这种物质对于治疗 溶血性链球菌感染有很强的功效，包括葡萄球 菌败血症;这一划时代的发现于1935年发表以后轰动了全 世界的医药界；（德）Gerhard Domagk 基尔大学 生物化学家 1939年诺贝尔生理或医学奖 1895-1964 磺
6、胺 嘧啶 磺胺 噻唑 磺胺 吡啶 1945 1941 1939 1937 5400 种 磺胺浪潮 多马克的成就引发了全世界磺胺浪潮 磺胺作为人类历史上首次出现的抗菌利器，一次次地将垂死的感染病人从死 亡边缘拉了回来。威廉斯图尔特（美国军医署长）甚至代表人类狂妄地宣布，感染类疾病成为了历史。当时的人们都因这剂万能药的神迹而疯狂，任何感染，无论医生病人，首先 考虑的是磺胺，再考虑的也是磺胺，最后考虑的，仍然是磺胺。我为磺胺狂 磺胺“杯 具”1937年，美国马森基尔制药公司生产的万能磺胺导致107人 死亡；疯狂的滥用，耐磺胺菌种迅速出现，其临床抗菌价值在逐年缩 小；当青霉素进入临床时，磺胺迅速的隐没
7、在青霉素的光芒里，它 远去的背影如此的孤独和凄凉。磺胺更像是个寓言！磺胺无法磨灭的功绩 英国首相 温斯顿丘吉尔 1874-1965 二战时期伟大领袖 在第二次世界大战期间，温斯顿丘吉尔 在北非患上肺炎，就曾用磺胺吡啶来进行治 疗。磺胺类药物是青霉素还未普及的二战早期 用于治疗感染的药物，是当时的战场急救药 物之一，它的使用拯救了许多士兵的生命。Thangks to Sulfanilamide He will come home!V 中国文学家：鲁迅 英国著名姐妹小说家：勃朗特（Bronte）三姐妹 俄罗斯短篇小说巨匠：契诃夫（AntonChekhov）音乐巨匠：肖邦（Frederic Chop
8、in）英国浪漫诗人：济慈（John Keats）法国波旁王朝国王：路易十三（LouisXIII）法国戏剧家：莫里哀（Moliere）法国思想家：卢梭（Jean-JacquesRousseau）量子物理学之父：薛定谔（Erwin Schrodinger）青霉素 美中不足 结核杆菌，G-细菌？链霉素 著 名 结 核 病 患 者 链霉素第一个氨基糖苷类抗生素（美）Selman Abraham Waksman 微生物学家 1952年诺贝尔生理或医学奖 1888-1978 1942年，第一次给抗生素精确定义；抗生素 是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物 生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物
9、质“暴力搜索”抗生素，筛选土壤中成千上万的 微生物来有意识、有目的地寻找抗生素；1943年，Waksman筛查了土壤中近万种微生 物，发现了链霉素；据说，他先后发现并合成了超过20种抗生素；链霉素共同发现者（美）Albert Schatz 1922-2005 Albert Schatz是Waksman的研究生；1943年10月19日，他成功的从灰色链霉菌 中，提炼出了链霉素。其实诺贝尔奖也有我的份！链霉素结核克星 M.tuberculosis 链霉素帮助人类第一次控制了结核病这个凶险的杀手；采用链霉素 乃是结核病治疗中的一场革命；后来发现，链霉素可治疗鼠疫；青霉素和链霉素带领人类进入抗感染的另
10、一个新时期。鲁迅药，痨病，人血馒头 淘菌时代 淘淘淘 红霉素 制霉菌素 土霉素 卡那霉素 金霉素 头孢菌素 1945年 1949年 1950年 1948年 1950年 1958年 许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种！金霉素 第一个四环素类抗生素（美）Benjamin Duggar 1945年，桑博试验田的土壤样本中，他从金色 链霉菌分离出一种金黄色的物质，经过测试，他发现这种物质能对抗包括梭菌，葡萄球菌以 及链球菌在内的多种致病菌。达格尔博士将它 命名为金霉素。头孢菌素（意）Giuseppe Brotzu 1895-1976 1948年，由意大利科学家Giu
11、seppe Brotzu从 萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些 顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒 的伤寒杆菌。第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发 行。红霉素 第一个大环内酯类抗生素 1949年，一个菲律宾科学家Abelardo Aguilar将一些泥土样本送给他的老板艾 理利利（美国礼来公司创始人）。利利的研 究小组很快从这个泥土样本中的红色链霉菌 中提炼出了一种红色的物质。因为是红色，故名红霉素。（美）Eli Lilly 药学家 礼来公司创始人 1885-1997 喹诺酮类 制药科技新时代开始 1920年，奎宁 法国化学家 1934年，氯喹 德国拜耳公司 1934
12、年，萘啶酸 乔治莱彻 1962年，用于尿路感染 取得良好效果 人工合成，有的放矢 抗生素 青霉素类 头孢类 -内酰胺类 氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 林可霉素类 磺胺类 万古霉素类 克林霉素类 人工合成类 抗生素种类 碳青霉烯类 四氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸 叶酸代谢叶酸代谢 甲氧苄定甲氧苄定 磺胺磺胺 细胞壁合成细胞壁合成PBPPBP、肽延长、肽延长 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 单环单环 内酰胺类内酰胺类 碳青霉碳青霉烯烯类类 万古霉素、替可拉宁万古霉素、替可拉宁 磷霉素磷霉素 DNADNA螺旋酶螺旋酶G G菌菌 拓扑异构酶拓扑异构酶GG+菌菌 喹诺酮类喹诺酮类 对氨
13、基苯甲酸对氨基苯甲酸 细胞壁细胞壁 5050S S抑制剂抑制剂 红霉素红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 克拉霉素克拉霉素 克林霉素克林霉素 3030S S抑制剂抑制剂 四环素四环素 多西霉素多西霉素 强力霉素强力霉素 DNA Ribosomes 细胞膜细胞膜 Neu.Science 1992;257:1064.氨基糖苷类氨基糖苷类 夫西地酸夫西地酸 (立思丁立思丁)延长因子延长因子G G 抗生素的作用机制与耐药抗生素的作用机制与耐药机制是互为因果的机制是互为因果的 糖肽类telavacin 恶唑烷酮linezolid 酯肽datomycin 链阳synercid 酮内酯telithromycin 核糖
14、体核糖体 合成酶合成酶 还原酶还原酶 抗生素分类 -内酰胺类：内酰胺类：干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 典型：青霉素与头孢菌素典型：青霉素与头孢菌素 非典型：头霉素类、硫霉素类、单环非典型：头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类内酰胺类 抗生素分类 大环内脂类：大环内脂类：阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂抑菌剂 红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素 抗生素分类 阻碍细菌蛋白质合成阻碍细菌蛋白质合成的其他抗生素的其他抗生素 氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素
15、、氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、小诺霉素等。由于耳毒性和肾毒性，限制了在儿科的使用。新霉素、小诺霉素等。由于耳毒性和肾毒性，限制了在儿科的使用。四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。可沉积在牙齿和骨骼四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。可沉积在牙齿和骨骼内，内，8 8岁以下小儿禁用。岁以下小儿禁用。氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。对骨髓有抑制作用，儿科基本不用氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。对骨髓有抑制作用，儿科基本不用。抗生素分类 糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。抗
16、生素分类 作用于作用于G+G+菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等。菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等。作用于作用于G G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、卷霉素、环丝氨酸等。菌的其它抗生素，如多粘菌素、卷霉素、环丝氨酸等。儿童常用抗生素 青霉素类青霉素类 头孢类头孢类 其他其他 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 大环内酯类大环内酯类 林可酰胺类林可酰胺类 多肽类多肽类 儿童常用抗生素 青霉素类青霉素类 普通青霉素普通青霉素 半合成青霉素半合成青霉素 耐酸青霉素：抗菌谱与青霉素相同，属于窄谱抗生素，耐酸、耐酸青霉素：抗菌谱与青霉素相同，属于窄谱抗生素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。耐酶青霉素：不易被酶水解，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西耐酶青霉素：不易被酶水解，甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，氟氯西林林，氟氯西林 广谱青霉素：对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，但不耐酶，广谱青霉素：对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，但不耐酶，阿莫西林、美洛西林、哌拉西林。阿莫西林、美洛西林、哌拉西林。与与-内酰胺酶抑制剂配伍的复方制剂内酰胺