1、雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用 山东大学齐鲁医院儿科 张岩 主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用 主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICSICS快速起效的分子生物学机制雾化快速起效的分子生物学机制雾化 吸入布地奈德在儿科门诊的应用吸入布地奈德在儿科门诊的应用 影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素 药物 须能很快进入局部细胞内；须有局部较
2、 强的抗炎效力 雾化装置 为了能产生足够量达下呼吸道 需要35mm 颗粒 能吸入 足够的通气量及呼吸模式 药药 物物 水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合 细胞膜：脂质双层膜细胞膜：脂质双层膜 皮质激素受体：在胞浆内皮质激素受体：在胞浆内 脂溶性：无法雾化，脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性须既水溶又一定脂溶性 布地奈德具有中度的亲脂性 吸入药物在气道中的转运吸入药物在气道中的转运 吸收吸收 代谢代谢 全身吸收全身吸收 粘液纤毛转运粘液纤毛转运 沉积沉积 沉积沉积 溶解溶解 溶解溶解 受体相互作用受体相互作用 结合结合 装置因素装置因素
3、主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 微粒微粒直径直径 无临床疗效，吞咽进胃无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收肠道后被机体吸收 5 m 可发挥理想可发挥理想 临床疗效临床疗效 临床效果不明确临床效果不明确 可被机体直接吸收可被机体直接吸收 2-5 m 2 m 临床影响临床影响 沉积部位沉积部位 口咽和咽喉口咽和咽喉 气管，支气管，支气管和细气管和细支气管支气管 毛细支气毛细支气 管管及肺泡及肺泡 有效药物有效药物 微粒微粒 Wolff and Niven.J Aerosol Med.1994;7:89-106 Kobrich
4、 et al.Inhaled Particles VII,Pergammon Press(1994),p 1524 有效药物微粒有效药物微粒(直径直径2-5m)适用于直接进入适用于直接进入系统循环的药物系统循环的药物:如胰岛素如胰岛素 雾化吸入激素治疗哮喘及相关雾化吸入激素治疗哮喘及相关 喘息性疾病的要求喘息性疾病的要求 雾滴颗粒大小：雾滴颗粒大小：2 2-5 5 m m 不能不能加热加热 雾化器种类雾化器种类 超声雾化器超声雾化器 体积大，寿命短体积大，寿命短 有些药物可被超声波或有些药物可被超声波或 加热破坏加热破坏(糖皮质激素糖皮质激素)提供的药粒直径较大提供的药粒直径较大 气雾密度高，
5、增加气道气雾密度高，增加气道阻力阻力 部件不易清洗消毒部件不易清洗消毒 气动雾化器气动雾化器(喷射式喷射式)体积小，耐用体积小，耐用 不加热，能雾化各种不加热，能雾化各种药物药物 (包括激素包括激素)提供的药粒直径适宜提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力不增加气道阻力 部件容易清洗消毒部件容易清洗消毒 喷射雾化器工作原理喷射雾化器工作原理 气动雾化器气动雾化器 电动雾化器电动雾化器 氧动雾化器氧动雾化器 氧动雾化吸入：氧流量氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 吸入途径吸入
6、途径 :经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力 儿童经鼻或口儿童经鼻或口吸入布地奈德的吸入布地奈德的体内体内沉积量沉积量 Nikander,1994 肺内实际沉积率肺内实际沉积率(%)经鼻经鼻 5 years 10 years 15 years 30 20 10 0 经口经口 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 吸入途径吸入途径 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力 典型呼吸模式典型呼吸模式 Collis et al,1990 600 400 200
7、 0 200 400 600 流量流量 (ml/ml/秒秒)成人成人 儿童儿童 婴儿婴儿 Air entrainment 吸气吸气 呼气呼气 Ti Ttot 每次吸气吸入部分每次吸气吸入部分 每次呼吸雾化器产出部分每次呼吸雾化器产出部分 婴儿和幼童的呼吸波形婴儿和幼童的呼吸波形 Nikander,1997 50 0-50 30 0-30 30 0-40 Time(seconds)12 years 2 years 20 months crying sobbing Flow(l/min)吸入药物肺部沉积模式吸入药物肺部沉积模式 0 0 2020 4040 6060 8080 进入到病人剂量的%成人
8、成人 儿童儿童 肺肺 口咽部口咽部 肺部沉积率 婴儿：1；儿童：56；成人：1015 装置因素装置因素 主观人为因素（医生和病人）主观人为因素（医生和病人）影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 吸入途径吸入途径 经鼻或口？经鼻或口？呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力 Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma Laube BL et al.Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.No ob
9、struction FEV1 83%predicted Uniform distribution of radiolabel showing well-defined lung margins,indicating small airway deposition Obstruction FEV1 36%predicted Uneven distribution of radiolabel with predominant hot spots in large airways 喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话不能讲话 衰竭状态衰竭状态/意识模糊意识模糊 发绀、三凹征
10、发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快呼吸频率及心率明显增快 SaOSaO2 2 90%90%PEF33%PEF33%正常预计值正常预计值 对对2 2激动剂无反应激动剂无反应 有潜在生命危险急性发作有潜在生命危险急性发作 Peter J BarnesPeter J Barnes 有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素 主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 *ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 *雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用
11、 ICSICS作用途径作用途径 基因（经典）途径基因（经典）途径 非基因（非经典）途径非基因（非经典）途径 ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 糖皮质激素糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制 皮质激素受体皮质激素受体 热休克蛋白热休克蛋白9090 核膜核膜 mRNA nGRE+GRE 激素反应靶基因激素反应靶基因 X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮 合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2(2(COXCOX-2)2)磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2-受体受体 内皮素内皮素-1 1 脂皮素脂皮素 -1 1 -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切
12、酶中性肽链内切酶 GCS GREGRE 糖皮质激素糖皮质激素 反应分子反应分子 Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理 Song IH,Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments.Mol Cell Endocrinol.2006;246(1-2):142-6 Mendes ES,Pereira A,Dantal I,et al.Comparat
13、ive bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点 细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效 Powell,et al,1999 Endocrine 两种糖皮质激素受体特性比较 分 布 成熟细胞 未成熟细胞 定 位 细胞浆 细胞膜 分子量 7097KD 97150KD 数 量 75%90%10%25%解离常数*19.5nM
14、239nM*S catchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：亲和力 细胞浆激素受体 细胞膜激素受体 引起气道粘膜血管收缩引起气道粘膜血管收缩 减轻气道粘膜水肿减轻气道粘膜水肿 减少气道黏液分泌减少气道黏液分泌 快速平喘止咳作用快速平喘止咳作用 毛细血管壁通透性增加 大量炎症介质释放 毛细血管平滑肌收缩 血管壁通透性恢复 炎症介质 吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳 主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布
15、地奈德在儿科的应用雾化吸入布地奈德在儿科的应用 哮喘急性发作哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反应性气道疾病（毛支炎后反应性气道疾病（RAD)RAD)发作性病毒诱发喘息发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽感染相关咳嗽 雾化吸入激素在儿科的临床应用雾化吸入激素在儿科的临床应用 足量普米克足量普米克令舒令舒快速有效控制急性喘息快速有效控制急性喘息 Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchia
16、l asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40 结果结果显示：显示：雾化雾化普米克普米克令舒令舒，三三次雾化次雾化治疗后治疗后当即当即和和1 1小时小时即即有效改善患者有效改善患者肺指肺指数数、呼吸窘迫评分呼吸窘迫评分，作用，作用明显优于全身激素组明显优于全身激素组 雾化前 三次雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时 雾化吸入普米克普米克令舒令舒(0.8mg/次3次，q1/2hr)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2hr)n=41 口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2)n=39*P0.001*P0.001*P0.001*P0.001 呼吸窘迫评分 肺指数 0 0 4 8 6 12 足量普米克足量普米克令舒令舒治疗哮喘急性加重疗效比全身治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好激素更好 Devidayal,Singhi S,Kumar L,et al.Acta Paediatr.1999;88(8):835-40.雾化吸入普米克普米克令舒令舒(0.8mg/次次3次，