1、傅立军 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 小儿肺动脉高压的特点小儿肺动脉高压的特点 儿童肺高压的病理、病理生理及发病机制与成人患者类似。儿童并不是成人的“缩影”，儿童时期肺和肺血管仍处于发育阶段，其病理改变、流行病学特点及临床表现以及对药物治疗的反应与成人患者也不尽相同。儿童肺高压儿童肺高压 mPAP 25 mmHg PCWP/LAP/LVEDP 15 mm Hg PVRI 3 Wood unitsm 儿童肺动脉高压的定义儿童肺动脉高压的定义 例外情况之一例外情况之一 mPAP3.0 woods U.m2 mPAP=PVR CO+PCWP 例外情况之二例外情况之二 mPAP25mmHg;
2、PVRI3.0 woods U.m2 肺动脉高压？肺动脉高压？mPAP=PVR CO+PCWP 儿童肺高压的病因儿童肺高压的病因 支气管肺泡发育不良支气管肺泡发育不良 儿童肺高压的分类（儿童肺高压的分类（Panama2011)Pulmonary Circulation,2011,1(2):286-298 儿童肺高压的分类（儿童肺高压的分类（Panama2011)儿童肺高压的流行病学资料儿童肺高压的流行病学资料 患病率：患病率：法国注册资料估计：3.7/百万儿童 英国注册资料估计：5.0/百万儿童 发病率：发病率：英国注册资料估计：儿童IPAH 0.48/百万/年 儿童肺动脉高压的病因分析儿童肺
3、动脉高压的病因分析 特发性特发性PAH:生存率生存率 未经治疗未经治疗 儿童患者生存率较低儿童患者生存率较低 Adult median survival:2.8 years(n=194)Pediatric median survival:0.8 years(n=16)0 20 40 60 80 100 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 Years of Follow-up%Survival DAlonzo,et al.Ann Internal Med 1991 (n=194)68%48%34%TOPP(Tracking Outcomes and Practice
4、in Pediatric Pulmonary Hypertension)registry 2012;379:537-546 TOPP研究（研究（2008年年1月月2010年年2月）月）旨在研究儿童和青少年肺高压的自然史、诊断和治疗 31个中心个中心 20个国家个国家 TOPP研究（研究（2008年年1月月2010年年2月）月）第第4、5大类大类PH只有只有3例例 13%的患者有染色体异常，其中最常见为的患者有染色体异常，其中最常见为21三体综合征三体综合征 儿童肺动脉高压的临床表现儿童肺动脉高压的临床表现 儿童肺动脉高压的临床表现儿童肺动脉高压的临床表现（REVEAL研究儿童资料）研究儿童资料
5、）Barst RJ，McGoon MD，Elliott,CG，et al.(Circulation.2012;125:113-122.)影响确诊后存活时间的唯一变量：确诊时的年龄大小。与生存时间缩短相关的入选时的变量：高的PVRI，低的体重z 值，FPAH。与生存时间延长相关的入选时的变量：急性肺血管扩张试验阳性，低的BNP水平。22例急性肺血管试验阳性的患者，无论是采用高剂量CCBs单药治疗还是联合治疗，确诊后5年无1例死亡。儿童肺动脉高压的生存分析儿童肺动脉高压的生存分析（REVEAL研究儿童资料）研究儿童资料）儿童肺高压患者进行右心导管检查较成人危险性更大。Carmosino等报道儿童肺
6、高压患者右心导管检查严重并发症发生率为5%，死亡率为1.4%。对于明显右心功能不全的婴幼儿患者，进行右心导管检查，易诱发肺高压危象，一定要慎重。儿童肺高压患者进行右心导管检查，通常需在全身麻醉下进行，必须配备专门的小儿麻醉医师和儿童重症监护病房，由有经验的小儿心脏科医师进行。右心导管检查右心导管检查 Carmosino MJ et al.Anesth Analg.2007;104:521527.儿童肺高压的急性肺血管扩张试验儿童肺高压的急性肺血管扩张试验 TOPP研究中，研究中，89%行急性行急性肺血管扩张试验。肺血管扩张试验。36%的的患者为阳性。患者为阳性。Current response
7、 criteria are not suitable for patients with a post-tricuspid shunt European Heart Journal 2011;32,31373146 37 children,62 adults;70 iPAH/HPAH,29 PAH-CHD 例号 用药前 用药后 试验 结果 肺动脉压(mm Hg)收缩压/舒张压（平均压）体循环血压(mm Hg)收缩压/舒张压（平均压）心指数 L/(min m2)肺动脉压(mm Hg)收缩压/舒张压（平均压）体循环血压(mm Hg)收缩压/舒张压（平均压）心指数 L/(min m2)1 70/48
8、（57）82/59（69）3.0 70/48（53）78/55（64）3.07 阴性 2 64/40（51）55/31（40）4.5 57/28（42）44/26（34）4.5 阴性 3 90/52（65）99/69（82）2.32 59/29（39）91/62（80）2.52 阳性 4 100/45（68）114/60（83）3.07 126/53（84）107/53（76）4.7 阴性 5 92/49（66）74/47（59）4.37 94/50（68）60/35（47）3.85 阴性 6 123/63（86）126/75（98）3.75 116/63（84）70/38（52）4.53 阴
9、性 7 111/66（83）84/51（64）4.09 113/66（84）85/52（66）4.18 阴性 8 62/41（49）100/56（77）5.07 48/27（39）86/49（67）5.43 阳性 9 76/36（60）151/83（113）4.4 56/26（41）130/58（88）/阴性 10 95/45（66）115/74（91）5.04 89/67（75）112/71（87）/阴性 11 67/38（50）94/70（81）1.8 80/45（59）104/78（89）/阴性 12 130/80（101）93/60（70）3.2 89/70（78）64/38（47）/
10、阴性 13 112/72（88）88/54（67）2.3 99/68（81）71/44（55）3.09 阴性 14 64/46（50）99/68（76）2.07 56/28（39）117/78（96）3.55 阳性 15 100/51（67）114/58（82）4.15 99/49（71）112/55（80）/阴性 IPAH:急性肺血管扩张试验急性肺血管扩张试验 -傅立军，周爱卿，郭颖等傅立军，周爱卿，郭颖等.中华儿科杂志，中华儿科杂志，2011,12 儿童肺高压患者的心肺功能评价儿童肺高压患者的心肺功能评价 6 min步行距离试验 WHO肺动脉高压功能评级 儿童肺高压的功能分级（儿童肺高压的
11、功能分级（Panama2011)儿童肺高压的功能分级（儿童肺高压的功能分级（0-0.5yr)儿童肺高压的功能分级（儿童肺高压的功能分级（0.5-1yr)儿童肺高压的功能分级（儿童肺高压的功能分级（1-2yr)儿童肺高压的功能分级（儿童肺高压的功能分级（2-5yr)儿童肺高压的功能分级（儿童肺高压的功能分级（5-16yr)在儿童肺高压的诊断和治疗中，缺乏循证医学的依据，如同20年前成人肺高压领域。目前儿童肺高压的诊断和治疗，主要借鉴成人的经验。儿童肺高压的诊断及治疗儿童肺高压的诊断及治疗 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of
12、pulmonary hypertension(2009)儿童肺高压的诊断及治疗儿童肺高压的诊断及治疗 对于儿童患者，如果对于某种特异性治疗有反应，其治疗效果可能明显好于成人患者，相反，如果对这种治疗没反应，其成活率往往低于成人患者。儿童肺高压患者肺血管床的反应性很强，呼吸道感染如果不积极治疗，可引起肺泡通气/灌注失衡和低氧血症，导致病情急剧恶化。儿童患者中抗凝药物的使用仍存在争议，尤其是对于婴幼儿。需权衡其利弊。抗凝剂选用阿斯匹林还是华发林也存在争议。但对于明显右心衰竭的患者，一般主张进行抗凝治疗。儿童儿童PAH-治疗治疗 Idiopathic PAH in Children:Survival
13、 and Treatment Success with Chronic Oral CCB in Acute Responders Years after Diagnosis Event Free Proportion Yung,et al.Circulation 2004 Sildenafil 是这类药中应用最早的也是应用最多的，但目前在儿童患者中的资料有限。小样本的临床试验表明，sildenafil 可改善儿童IPAH以及CHD-PAH患者的血流动力学状态，提高运动耐量。有研究表明sildenafil对于提高运动耐量有直接的量效关系。目前在儿童患者中尚没有统一的剂量。Vardenafil在成
14、人患者中进行了初步试验，但在儿童患者中尚没有应用报道。5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 全可利在2岁以上的儿童中的应用已得到了欧盟的许可。目前唯一得到许可在儿童患者中应用的治疗肺动脉高压的药物。-06 July 2009 该药片32mg分散片，有两道刻痕，可以将药物4等分，该剂型特别适合于儿童患者。开放性试验，评价开放性试验，评价Bosentan在儿童肺高压患者中的安全性和在儿童肺高压患者中的安全性和有效性以及合理的用药剂量。有效性以及合理的用药剂量。通过通过12周的治疗，周的治疗，5/19患者患者WHO功能分级得到提高。仅功能分级得到提高。仅1例例患者
15、病情恶化。另外患者病情恶化。另外13名患者病情稳定。名患者病情稳定。36名IPAH/FPAH，年龄2-12岁 前列环素类似物前列环素类似物 Barst等采用前列环素治疗儿童严重的IPAH，4年的成活率达到90%，该研究还发现，前列环素可改善IPAH患者血流动力学状态和生活质量。皮下注射的曲前列环素 也是一种可能的选择，但由于可引起局部疼痛从而限制了其在儿童患者中的应用。吸入用的伊洛前列素由于半衰期短，每天需要吸入6-9次，年幼儿难以掌握正确的吸入方法，因此对于一般的门诊和住院儿童患者，应用数量有限。但近年来在ICU患者中的应用引起了重视。在先心病患者围术期的肺高压危象中，可替代iNO。目前在儿
16、童肺高压患者中进行联合治疗的病例也在不断增加，但缺乏相关的循证医学的依据。系列评估系列评估 儿童肺高压患者对于药物的反应性很难预测，有些患者在用药后病情明显改善，而另外一些患者对药物没有反应性，并且急剧恶化，因此，对于儿童肺高压患者需要密切观察药物的疗效，及时调整治疗方案。对于儿童肺高压患者，应加强随访工作，需要进行系列性再评估，有时根据需要可重复进行右心导管检查和急性肺血管扩张试验，对于长期应用CCBs的患者尤为重要。Epoprostenol Treprostinil Adapted from ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Pulmonary Arterial Hypertension Supportive therapy:digitalis，diuretics,anticoagulation and oxygen Acute Vasodilator Response Positive Negative CCB ERAs：Bosten PDE-5 inhibitor Prostano