1、儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治 天津市儿童医院天津市儿童医院 邹映雪邹映雪 概述概述 肺炎支原体（肺炎支原体（mycoplasma pneumoniaemycoplasma pneumoniae，MPMP）是儿童社区获得性呼吸）是儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原道感染的重要病原 传统观念认为，传统观念认为，MPMP感染呈自限性经过感染呈自限性经过 近年来在临床实践中发现重症近年来在临床实践中发现重症MPMP肺炎明显增多，治疗效果显著下降肺炎明显增多，治疗效果显著下降 肺炎支原体的生物学特性肺炎支原体的生物学特性 支原体是细胞外生存的最小支原体是细胞外生存
2、的最小微生物，微生物，0.30.30.50.5 m m 外层为细胞膜，含胆固醇；外层为细胞膜，含胆固醇；无细胞壁，故呈纺锤形、球无细胞壁，故呈纺锤形、球形或颗粒状等多形态形或颗粒状等多形态 主要以分裂方式繁殖，主要以分裂方式繁殖，1 16h6h分裂一代分裂一代 概述概述 肺炎支原体直至肺炎支原体直至2020世纪世纪6060年代才被确认为支原体属的一个种年代才被确认为支原体属的一个种 肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎症症 -内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药 由于近年来发现我国肺
3、炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其它国家明显高于其它国家 临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查 潜伏期潜伏期1-3周周 起病形式多样，多数患者起病形式多样，多数患者仅以低热、疲乏起病仅以低热、疲乏起病 部分患者可以突发高热并部分患者可以突发高热并伴有明显的头痛、肌痛、伴有明显的头痛、肌痛、恶心等全身中毒症状恶心等全身中毒症状 呼吸道症状以干咳最突呼吸道症状以干咳最突出，常持续出，常持续4周以上，多周以上，多伴有显著咽痛，偶有胸伴有显著咽痛，偶有胸痛、痰中带血；痛、痰中带血；呼吸道以外的症状中，呼吸道以外的症状中，以
4、耳痛、麻疹样或猩红以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见热样皮疹较多见 阳性体征以显著的咽部充阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见血和耳鼓膜充血较多见 外周血白细胞总数和中性外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些粒细胞比例多正常，有些患者可升高患者可升高 肺炎支原体诊断肺炎支原体诊断三个“不平行”三个“不平行”症状与体征不平行症状与体征不平行 症状重，肺部体征不明显症状重，肺部体征不明显 肺部体征与肺部体征与X X线改变不平衡线改变不平衡 肺部体征不明显，肺部体征不明显，X X线改变明显线改变明显 病理改变与临床及病理改变与临床及X X线改变不平行线改变不平行 气管镜下病变严重气管镜下
5、病变严重 病例1 71 7岁女孩 病例2 62 6岁女孩 病例3 33 3岁女孩 病例4 14 1岁男孩 入院入院48h48h后体温不退，胸片进展后体温不退，胸片进展 病例5 35 3岁男孩 气管镜下表现气管镜下表现 难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎 （Refractory mycoplasma pneumoniae pneumoniaRefractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPPRMPP）部分为重症肺炎支原体肺炎部分为重症肺炎支原体肺炎 （Severe mycoplasma pneumoniae pneumoniaSevere myco
6、plasma pneumoniae pneumonia，SMPPSMPP）难治性支原体肺炎定义难治性支原体肺炎定义 日本和韩国文献日本和韩国文献 正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像表现加重者表现加重者 国内定义国内定义 高热持续高热持续7d7d以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，CRPCRP大于大于40 mg/L(40 mg/L(参考值小于参考值小于8 mg/L),8 mg/L),应考虑为难治性肺炎支原体肺炎应考虑为难治性肺炎支原体肺炎 临床观察到少数临床观察到
7、少数RMPPRMPP病例病例CRPCRP升高不明显，这些病例往往由于混合升高不明显，这些病例往往由于混合病毒感染等原因所致病毒感染等原因所致 难治性支原体肺炎表现难治性支原体肺炎表现 高热持续咳嗽明显高热持续咳嗽明显 炎症指标明显升高（包括炎症指标明显升高（包括LDHLDH、SFSF）影像表现大片实变，部分病例发生坏死影像表现大片实变，部分病例发生坏死 支气管镜下可见粘液栓和支气管镜下可见粘液栓和 或粘膜坏死或粘膜坏死 临床病例临床病例 患儿刘某某，女，患儿刘某某，女，3 3岁，主因“发热、咳嗽岁，主因“发热、咳嗽1 1周”周”于于20132013年年1010月月4 4日入院日入院入院入院 入
8、院前入院前1 1周出现发热，热型不固定，体温最高达周出现发热，热型不固定，体温最高达3939 病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少，不会咯出，不喘病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少，不会咯出，不喘 不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等 既往体健，按时预防接种疫苗既往体健，按时预防接种疫苗 否认结核等传染病接触史否认结核等传染病接触史 外院静脉应用多种抗生素治疗外院静脉应用多种抗生素治疗7 7天（具体不详）天（具体不详）临床病例临床病例 体格检查体格检查 T 36.9 P 120T 36.9 P 120次次/分分 R 30R 30次次/分分 BP 90/60mmHgBP 90/60
9、mmHg 精神稍弱，精神稍弱，呼吸稍促，呼吸稍促 左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音减低左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音减低 血常规：血常规：Hb 102g/L,WBC Hb 102g/L,WBC 13.413.410109 9/L,N 83%,/L,N 83%,L 11%,PLT L 11%,PLT 132132109/L109/L 胸片：左肺大片炎性实变胸片：左肺大片炎性实变 胸部胸部B B超：左侧胸腔内可见液性暗区，深超：左侧胸腔内可见液性暗区，深3.2cm3.2cm 血肺炎支原体抗体（血肺炎支原体抗体（-）48h48h病情评估病情评估 持续高热持续高热，精神反应弱，精
10、神反应弱 呼吸急促，发绀呼吸急促，发绀 TcSOTcSO2 2 9090-92%92%氧合指数氧合指数 284284 PCTPCT：0.67 ng/ml0.67 ng/ml ILIL-6 6：897.5 pg/ml897.5 pg/ml LaLa：2.26 mmol/L2.26 mmol/L 血沉：血沉：44 mm/h44 mm/h 1 1，3 3-D D 葡聚糖葡聚糖 108.9 pg/ml108.9 pg/ml 痰培养：铜绿假单胞菌痰培养：铜绿假单胞菌 MpMp-Ab Ab（IgM)1:80IgM)1:80 胸部影像胸部影像 CTCT：左肺炎性实变，左侧胸腔积液：左肺炎性实变，左侧胸腔积液
11、 血常规变化血常规变化 HbHb g/Lg/L WBC 10WBC 109 9/L/L N%N%CRP mg/LCRP mg/L 4/10 102 13.40 83 5/10 101 12.06 74 94 7/10 106 14.63 70 158 10/10 86 12.57 72 23 IVIGIVIG 甲强龙甲强龙 气管镜气管镜 纤维支气管镜纤维支气管镜 左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞 肺泡灌洗液肺泡灌洗液 MpMp-DNA 3.7DNA 3.710107 7 拷贝拷贝/ml/
12、ml 涂片：革兰氏阳性菌涂片：革兰氏阳性菌 培养（培养（-）影像学影像学 影像学影像学 影像学影像学 影像学影像学 出院后出院后2020天天 MPMP肺炎发病机制肺炎发病机制 上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害 支原体血症支原体血症 免疫损伤机制免疫损伤机制 肺外损伤肺外损伤 RMPPRMPP发生的原因尚与以下机制有关发生的原因尚与以下机制有关 MPMP型别与载量型别与载量 MPMP耐药耐药 黏液高分泌黏液高分泌 高凝状态高凝状态 混合感染混合感染 社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Community Community acquired respirato
13、ry distress syndrome toxinacquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS TxCARDS Tx）产生等）产生等 3030 粘液纤毛清除防御系统粘液纤毛清除防御系统传导性气道共有的组织学结构传导性气道共有的组织学结构 纤毛细胞纤毛细胞 粘液层粘液层 浆液层浆液层 浆液分泌腺浆液分泌腺 杯状细胞杯状细胞 粘液毯粘液毯 粘液毯粘液毯:粘液层和浆液层粘液层和浆液层 形成粘液毯形成粘液毯:杯状细胞和分泌腺杯状细胞和分泌腺 运输粘液运输粘液:纤毛柱状上皮细胞及纤毛纤毛柱状上皮细胞及纤毛 黏液高分泌黏液高分泌 黏蛋白是一种糖蛋白
14、，是气道黏液中的主要成分；黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；有研究证实有研究证实MPMP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达皮细胞表达MUC5ACMUC5AC基因和黏蛋白明显增多；基因和黏蛋白明显增多；MPMP可激活可激活TLR2TLR2受体（受体（TollToll样受体样受体2 2），诱导气道上皮细胞表达黏），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白；蛋白；此外此外MPMP感染增加人的肺感染增加人的肺A549A549上皮细胞黏蛋白表达，上述上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道结果暗示气道MPMP感染增加黏液表达。感染增加黏液表达。临床发现，临床发现，
15、RMPPRMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症 上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害 一般认为一般认为MPMP不侵入上皮细胞，主要依靠不侵入上皮细胞，主要依靠P1P1黏附蛋白与呼黏附蛋白与呼吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清吸道上皮细胞表面的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的清除作用及吞噬细胞的吞噬除作用及吞噬细胞的吞噬 附着能力越强、致病性越强附着能
16、力越强、致病性越强 在吸附过程中在吸附过程中MPMP可对宿主上皮细胞产生直接损害可对宿主上皮细胞产生直接损害 诱导宿主细胞诱导宿主细胞ROSROS的产生，从而造成宿主细胞的产生，从而造成宿主细胞DNA DNA 损损伤伤 Leophonte P.Azithromycin and bronchopulumonary infectionsJ.Pathol Biol,1995,43(6):534-541.上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害 与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关 既往一直认为既往一直认为MPMP不能分泌细胞毒素不能分泌细胞毒素 Kannan Kannan 等等发现发现MPMP的人表面活性蛋白的人表面活性蛋白A A结合蛋白，即结合蛋白，即MPN372MPN372毒力因子毒力因子 20062006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS TxCARDS Tx）Kannan TR，Baseman JB.ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of My