1、免疫分子免疫分子 之之 细胞因子细胞因子 翟德智翟德智 吉林职工医科大学吉林职工医科大学 吉林卫生学校吉林卫生学校 翟德智翟德智 细胞因子细胞因子 细胞因子的概念细胞因子的概念 细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点 细胞因子及其受体的结构细胞因子及其受体的结构 细胞因子的种类及生物学活性细胞因子的种类及生物学活性 细胞因子的临床意义细胞因子的临床意义 细胞因子的概念细胞因子的概念 细胞因子（细胞因子（cytokines）是机体的）是机体的免疫免疫细胞和非细胞和非免疫细胞合成和分泌的具有调节多种细胞生理功免疫细胞合成和分泌的具有调节多种细胞生理功能的小分子的多肽能的小分子的多肽(低分子蛋白质低分
2、子蛋白质)。细胞因子根据产生细胞的不同有：细胞因子根据产生细胞的不同有：淋巴因子（淋巴因子（淋巴细胞淋巴细胞产生的）产生的）单核因子（单核巨噬细胞产生的）。单核因子（单核巨噬细胞产生的）。根据功能的不同分为根据功能的不同分为:白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL）干扰素干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点 1多数天然细胞因子通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免多数天然细胞因子
3、通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞产生的。疫细胞和相关细胞产生的。2细胞因子的产生和作用具有多向性细胞因子的产生和作用具有多向性(pleiotropism)即一种细胞分即一种细胞分泌多种细胞因子；而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生泌多种细胞因子；而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生（多源性）可作用于多种不同类型的靶细胞（多源性）可作用于多种不同类型的靶细胞（多效性多效性）。）。3细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程。通常情况细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程。通常情况下，细胞因子极少储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经下，细胞因子极少储存，即不以
4、前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后过适当刺激后迅速迅速合成，一旦合成后便分泌至细胞外发挥生物学合成，一旦合成后便分泌至细胞外发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。4为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大多数为多数为1530kD，小者仅，小者仅810kD，一般不超过，一般不超过80kD。5生物学效应极强。细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异生物学效应极强。细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。结合后才发挥生物学效应。6单一细胞因子可
5、具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具单一细胞因子可具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性。有某些相同或相似的生物学活性。肥大细胞 胸腺细胞 B IL-4 多效性 pleiotropy 活化、增殖、分化 增殖 增殖 细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点 7 7主要参与免疫反应和炎症反应，影响反应的强度和持续时主要参与免疫反应和炎症反应，影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面。疫等诸多方面。8 8以非特异性以非特异性方式方式发挥生物学作用且不受发挥生物学作用且不受M
6、HCMHC限制。限制。9 9天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用 大多是通过大多是通过自分泌方式（自分泌方式（autocrine,autocrine,即作用于自身产生细胞）和旁分泌即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（方式（paracrine,paracrine,即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。少数有类在局部发挥作用。少数有类内分泌内分泌的作用。的作用。10.10.细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控、生物
7、学效应的相互影泌的相互调节，受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（响而组成细胞因子网络（addidveeffectaddidveeffect）也可以取得）也可以取得协同协同效应等效应等。（。（synergysynergy），甚至取得两种细胞因子单用时所不），甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应。具有的新的独特的效应。自分泌自分泌 autocrine 内分泌内分泌 endocrine 血液循环 远距离作用 旁分泌旁分泌 paracrine 作用于比邻细胞 细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式 作用于分泌细胞自身 IL-2、IL-4、IL-5 IL
8、-4 +IL-5 B细胞 IL-4 IFN-g g 拮抗性antagonism 丰裕性 redundancy 协同性 synergy 均有刺激B细胞增殖的功能 更有效地诱导IgE类别转换 IL-4 阻断IFN-g 诱导类别转化的作用 B B B 细胞细胞因子因子及其受体的结构及其受体的结构 一、细胞因子的分子结构 不同细胞因子之间的结构上有很大的差异，多数细胞因子为小分子多肽，分子量不超过60kD，多由100个左右的氨基酸组成多数细胞因子以单体形式存在。大多数细胞因子带有糖基。二、细胞因子受体 细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的。细胞因子受体与其它膜表
9、面受体一样，均由3个功能区组成，即膜外区（细胞因子结合区）。跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和膜内区（信号传导区）。细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。最近的研究发现，有些细胞因子受体共同使用一条多肽链，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一链，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一链。由于细胞因子在受体水平存在相似性，因而会使用共同的信号传导途径，发挥类似的生物学效应。根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列，可将其主要分为三个受体家族：1、造血生长因子受体家族（HPR）大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受体均属于这一家族，其典型结构特点是含有Trp-Ser-
10、X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五联保守序列，与细胞因子结合功能密切相关。2、lg超家族 IL-1受体、M-CSF受体等属于这一家族，IL-6受体同时含有lg超家族和HPR家族两个结构区。这一超家族的特点是均在膜外区含有lg样的分子构型，每个lg样功能区由100个左右的氨基酸组成，通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的 片层折叠结构。3、干扰素受体超家族 干扰素 和 共用同一个受体，与干扰素 受体的结构有类似之外，均含有一段200个氨基酸的保守序列，其中4个半胱氨酸是共有的。细胞细胞因子因子的种类及生物学活性的种类及生物学活性（一）白细胞介素（一）白细胞介素（二）干扰素（二）干扰素（三）
11、肿瘤坏死因子（三）肿瘤坏死因子（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子 白细胞介素白细胞介素 在在1979年第二届淋巴因子的国际会议上，将年第二届淋巴因子的国际会议上，将介导介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素（素（IL），），并以阿拉伯数字排列，如并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子随着分子免疫学免疫学的的研究进展研究进展，不断有新的，不断有新的IL被命被命名，迄今已正式命名到名，迄今已正式命名到IL-15，可以预期，还会有更，可以预期，还会有更多的多的IL被发现。目前的研究发现，许多被发现。目前的研究发现，许多I
12、L不仅介导不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。白细胞介素的特性（白细胞介素的特性（ILIL）IL 曾用名称 产生细胞 效应 1 淋巴细胞活化因子（LAF）单核巨噬细胞，树突状细胞，纤维母细胞内皮细胞 T和B细胞的增殖和分化，刺激造血细胞，参予炎症反应 2 T细胞生长因子 活化的T细胞 T和B细胞的增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性 3 多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T
13、细胞 多能造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化 4 B细胞刺激因子（BSF-1）B细胞生长因子（BCGF-1）活化的T细胞 B和T细胞增殖，刺激造血祖细胞增殖与分化，诱导lgE、lgG产生 5 B细胞生长因子-（BCGF-）活化的T细胞 促进B细胞增殖与分化，促进嗜酸性粒细胞增殖与分化，诱导lgA产生 6 B细胞刺激因子-2（BSF-2）B细胞分化因子（BCDF）淋巴细胞 单核细胞 纤维母细胞 促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白，抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造血细胞，参与炎症 IL-2 活化 Th1细胞 NK 细胞 活化T细胞 NK 细胞 B 细胞 巨噬细胞
14、 促进细胞增 殖，分化，与Ig 合成 促进增殖、产生淋巴因子 活化（LAK）抑制细胞毒性，促进IL-1的分泌 IL-2 的 免 疫 生 物 学 效 应 IL-4 活化Th2 细胞 B 细胞 巨噬细胞 T 细胞 活化 干细胞 分化，表达MHC-II，表达CD23，分泌 IgG1，IgE，IgA 促进：促进：分化，细胞毒活性（LAK），巨细胞形成 促进：促进：抗原呈递，MHC表达，杀伤肿瘤活性 促进：促进：ILIL-4 4 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应 IL-5 Th2 细胞 T 细胞 嗜酸性粒细胞 B 细胞 促进：促进：细胞增殖 IgM，IgG，IgA的分泌，IL-2 受体表达
15、细胞分化 促进分化趋化作用 增强细胞毒性 IL-5 的 免 疫 生 物 学 效 应 白细胞介素的特性（白细胞介素的特性（ILIL）7 淋巴细胞生素（LPO）骨髓及胸腺基质细胞 促进前T、前B细胞增殖，促进成熟T细胞生长，促进血小板生成 8 中性粒细胞趋化因子（NCF）粒细胞活化因子（NAF）单核巨噬细胞 血管内皮细胞 中性粒细胞活化和趋化作用，T细胞趋化作用，促进血管生成，参与炎症 9 P40 肥大细胞生长增强活性T 细胞生长因子（TCGF）活化的T 细胞 促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激造血细胞 10 细胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T细胞,B细胞单核巨噬细胞 抑制TH产生
16、细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促进B细胞增殖 11(一)骨髓基质细胞 促进B细胞分化,刺激造血细胞,促进血小板生成 12 细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)B细胞 促进TC，NK，LAK细胞杀伤功能，诱导细胞免疫 13 P600 活化的T细胞 抑制细胞因子分泌和表达，刺激B细胞增殖和CD23表达，透导lgE产生 IL-10 Th2 细胞 B 细胞 肥大细胞 B 细胞 活化巨噬细胞 促进增殖 巨噬细胞 促进 MHC-II表达和细胞扩增 抑制：抑制：IL-1，IL-12 TNF-a 和 MHC-II等分子的表达 抑制 Th1 细胞功能 IL-10 的 免 疫 生 物 学 效 应 干扰素干扰素 什么叫干扰素（什么叫干扰素（IFN）？）？干扰素制剂如何分类？干扰素制剂如何分类？临床上常用的干扰素有哪些制剂？临床上常用的干扰素有哪些制剂？干扰素有哪些不良反应干扰素有哪些不良反应?什么叫干扰素（什么叫干扰素（IFN）自自19571957年发现干扰素以来，已知晓干扰素是真核细胞对各种年发现干扰素以来，已知晓干扰素是真核细胞对各种刺激作出反应而自然形成的一组复杂的蛋白质。刺激作出反应而自然形成的一组