1、呼吸内科呼吸内科 刘红艳刘红艳 随着器官移植的开展,实体肿瘤化放疗,免疫抑制剂广泛使用,免疫抑制患者(ICH)不断增多,感染成为影响这类患者病程和愈后的最主要因素，其中又以肺部感染最常见，成为呼吸内科临床医生在日常诊治工作中经常会遇到的问题。目前临床对于ICH肺部感染多采取经验性抗感染治疗，处置颇为混乱，没有规范可循。由于ICH患者并发肺部感染病情重且极易恶化，常在时间上不容许反复更换经验性抗感染治疗方案。多种经验性治疗药物的大量使用又加重了ICH患者的重要器官功能的损害，加速了患者发生MODS的进程。多种因素导致了ICH肺部感染的高病死率。目前仍是我国肺部感染临床诊治的难点和热点问题。非特异
2、性免疫非特异性免疫 物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障；体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等；细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫效应细胞。特异性免疫特异性免疫 T细胞介导的细胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts(CD8+)、Tdth、Tm等；B细胞介导的抗体反应：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等。按基础状态分按基础状态分：原发疾病：各种免疫缺陷症、AIDS等；损伤免疫功能的疾病：如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；医源性免疫防御机制损害：免疫抑制药物、细胞毒药物、大剂量激素、放射线治疗、手术、器官移植等。按发生机制分按发生机制分：非特异性免疫机制损害非特异性免
3、疫机制损害：天然屏障破坏、吞噬细胞减少、补体缺乏及功能缺陷等；特异性免疫机制损害：特异性免疫机制损害：体液免疫缺陷（多发性骨髓瘤、慢淋、获得性低球蛋白血症等）；细胞免疫缺陷（淋巴瘤、AIDS、器官移植、长期激素治疗者等）；联合免疫缺陷。常见原因常见原因 相关感染相关感染 T细胞缺陷细胞缺陷 AIDS、先天性T细胞缺陷、淋巴瘤、结节病、病毒感染、结缔组织病、器官移植后、使用激素后 胞内菌感染(李斯特菌、军团菌、分支杆菌)、疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、寄生虫 B细胞缺陷细胞缺陷 骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、手术后、肝硬化、烧伤、肠道疾病、先天性或获得性丙球蛋白缺乏、脾功能缺
4、陷、镰状细胞贫血 真菌(PCP、念珠菌、隐球菌)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、寄生虫(类圆线虫、弓形虫)、弯曲弧菌、贾第鞭毛虫 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 白血病、化疗、AIDS、Felty综合征(类风湿关节炎合并脾肿大和白细胞减少)、药物毒性 肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、曲霉菌、念珠菌、其他真菌 粒细胞趋化性受损粒细胞趋化性受损 糖尿病、酒精中毒、尿毒症、何杰金病、创伤(烧伤)、结缔组织病等 金黄色葡萄球菌、念珠菌、链球菌 粒细胞杀伤作用受损粒细胞杀伤作用受损 慢性肉芽肿症、髓过氧化物酶缺陷 金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、念珠菌、曲霉菌、球拟酵母菌 补体缺乏补体缺
5、乏 先天或获得性缺乏 金黄色葡萄球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌 脾切除术后 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、二氧化碳嗜纤维菌 解剖学结构异解剖学结构异常常（物理屏障破坏物理屏障破坏）静脉或尿道置管、切开、黏膜溃疡、瓣膜功能不全、吻合口瘘 定植病原、院内耐药菌 特异性免疫缺陷特异性免疫缺陷 非特异性免疫缺陷非特异性免疫缺陷【1】Betts RF,Chapman SW,Penn RL,et al.M.5 th ed.Philadelphia:Lip2p incottWilliams&Wilkins,2003.化疗化疗 药物毒性药物毒性 糖尿病糖尿病 尿毒症尿毒症 物理屏障破坏物理屏障破坏
6、 淋巴瘤淋巴瘤 结节病结节病 器官移植器官移植 激素激素 骨髓瘤骨髓瘤 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 AIDSAIDS AIDSAIDS 结缔组织病结缔组织病 结缔组织病结缔组织病 烧伤烧伤 烧伤烧伤 脾切除术后脾切除术后 脾脾 功能缺陷功能缺陷 非特异性免疫损害非特异性免疫损害如粒细胞减少或缺乏、补体缺陷、脾切除、动静脉置管等情况，以细菌性感染细菌性感染为主，抗生素经验性治疗是临床常用策略。特异性免疫损害特异性免疫损害如淋巴瘤、长期大量使用激素、器官移植、骨髓瘤、淋巴细胞白血病等疾病，极易出现特殊病原体特殊病原体（病毒、（病毒、PCPPCP、结核、寄生虫等）感染、结核、寄生虫等）感染
7、，除非病情危重，一般应在明确病原学诊断后采取目标治疗，而非首选经验性治治疗。免疫缺免疫缺陷严重程度的不同对临陷严重程度的不同对临床判断好发病原菌具有一定的指床判断好发病原菌具有一定的指导意义。导意义。T细胞亚群计数（CD4+T）粒细胞水平 粒细胞减少或缺乏的持续时间（t）IgG水平 N N计数计数 50050010106 6/L/L，感染易感性显著增加；，感染易感性显著增加；N N计数计数 10010010106 6/L/L，粒细胞相关性免疫防御，粒细胞相关性免疫防御机制几乎完全丧失机制几乎完全丧失。10d10dt t3 3周：周：细菌感染细菌感染的风险明显增多；的风险明显增多；t t3 3周
8、：周：真菌感染真菌感染的风险显著增加。的风险显著增加。IgGIgG2000 mg/L2000 mg/L时感染的易感性显著增加时感染的易感性显著增加,尤尤其是荚膜菌感染。其是荚膜菌感染。500 500 10106 6/L:/L:细菌性肺炎、结核细菌性肺炎、结核(典型典型)、KaposiKaposi肉瘤；肉瘤；200 200 10106 6/L:PCP/L:PCP、结核、结核(不典型不典型)、隐球菌、隐球菌、弓形虫感染、淋巴瘤；弓形虫感染、淋巴瘤；505010106 6/L:CMV/L:CMV、非结核分枝杆菌。、非结核分枝杆菌。临床医生遇到ICH患者出现发热、肺部浸润时思路不应仅局限在感染上，不断
9、地更改抗感染治疗方案，而应该首先排除非感染性因素的存在。ICH、发热、胸闷、两肺病变时 非感染性因素 30%30%感染 70%70%放射性肺损伤、肿瘤放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等肺水肿等 1.放射性肺损伤：放射性肺损伤：放射野愈大、剂量愈高、完成放射治疗时间愈短，则放射性肺损伤发生率愈高，患者近期有明确的放疗病史，诊断相对容易。2.肿瘤肺部浸润：肿瘤肺部浸润：如癌性淋巴管炎；白血病患者白细胞肺部浸润主要见于急性单核细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病,发生率20%25%。非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤引起肺部浸润比率分别为10%和20%30%。3.肺栓塞肺栓塞 4
10、.急性肺水肿急性肺水肿 5.药物性肺损伤：药物性肺损伤：抗肿瘤药物抗肿瘤药物、胺碘酮、苯妥英钠、卡马西平、柳氮磺胺吡啶等 6.其他其他：肺泡内出血、尿毒症、移植排斥反应、白细胞输液凝集反应等 药物性肺损伤药物性肺损伤 化疗药物引起的弥漫性肺泡损伤弥漫性肺泡损伤(Diffuse alverolar damage DAD)是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约为0.03%3%，临床表现类似于AIP，多在用药3个月之内发生，临床表现包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听诊可闻
11、及双肺啰音，偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭。易与一些表现为两肺弥漫性病变的感染相混淆，死亡率高达72%。各类抗肿瘤药物各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发DAD的报道，如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等，及最新的靶向治疗药物，如吉非替尼和厄洛替尼均可引起DAD。化疗药物引起化疗药物引起DAD的协同因素：的协同因素：药物剂量、年龄、肾功能下降、治疗前肿瘤的广泛程度、联合放疗均可能在DAD的发病中具有一定的作用。其他如使用博来霉素后，吸入氧分压过高可增加肺毒性。也有研究发现，肺毒性的增加与同时应用重组人粒细胞集落
12、刺激因子（G-CSF）有关，但随后的研究并未证实这一点。病毒和各类病原微生物感染可能是导致化疗药物相关DAD的致病因素之一，但亦可能是DAD的继发表现。对化疗药物诱发的DAD，目前尚无诊断标准，与AIP尚无法鉴别，主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现，常须排除其他原因所致的肺部疾病。活检病理对病情发展、分型和鉴别诊断有所帮助，可进一步排除感染、肿瘤浸润等病因。活检病理活检病理 具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤：具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤：抗肿瘤治疗开始后不久（数小时-数周）即出现；无法解释的呼吸衰竭；停药并应用激素后好转（尚缺乏临床对照试验证实）。治疗：治疗：呼吸衰竭者：
13、甲基强的松龙 1000mg/d，共3天；轻型患者建议甲强龙 60mg q6h【1,2】；约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照1 mg/kg 给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减。注：用激素治疗前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显，极易合并感染，故建议激素应与抗菌素联合应用。1.Higenbottam T,Kuwano K,Nemery B,et al.Understanding the mechanism of drug-associated i
14、ntersititial lung disease.Br J Cancer,2004,91(suppl2):S31-S37.2.Camus P,Kudoh S,Ebina M.Interstitial lung disease associated with drug therappy.Br J Cancer,2004,91(suppl2):S18-S23.1mg/kg 河北医科大学第二医院和第三医院2006年2008年诊治的14例药物致急性肺损伤患者的病例资料，结果显示：长春新碱引起的2例，甲氨蝶呤引起的2例，哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、去甲万古霉素、吗替麦考酚酯（骁悉）、硫唑嘌呤、环磷酰
15、胺、苯丁酸氮芥、加替沙星、头孢噻肟钠、伊曲康唑引起的各1例。用药后平均发病时间为5d。应用抗生素发病时间较早，应用免疫抑制剂等发病时间稍晚。典型临床表现：用药后短时间内出现呼吸困难、气促和低氧血症。查体可闻及Velcro啰音。胸部X线片通常显示间质和肺泡渗出。停药后应用糖皮质激素病情迅速好转。中国全科医学 2009年第12卷第20期 1872-1874页,1884页 ICH、发热、胸闷、两肺病变时 非感染性因素 30%30%感染 70%70%病毒病毒 真菌真菌 其它其它 细菌细菌 放射性肺损伤、肿放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等塞、肺水肿等 1.1.细菌细菌 免疫功
16、能低下的任何时期均可出现细菌感染。常见G-致病菌有铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌，胃肠黏膜破损处常是革兰阴性杆菌入侵部位。常见G+细菌为溶血性链球菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌是最为多见的细菌感染。粒细胞缺乏和实体器官移植患者早期以G-杆菌感染最常见，经验性抗生素应选用覆盖包括铜绿假单胞菌在内的联合治疗。判断是否需要联合抗MRSA药物前应先明确危险因素，包括静脉留置导管、呼吸道分泌物涂片镜检发现G+球菌、机械通气4 d(亦有学者认为应7d)、已接受抗生素(特别是针对G-杆菌)治疗及坏死性肺炎等。2.真菌 ICH患者肺部感染中，真菌感染的比例达到了17%。其中以侵袭性曲霉曲霉菌菌、念珠菌念珠菌发生率最高，其他如隐球菌隐球菌、肺孢子菌（肺孢子菌（PC）、地域性真菌病（组织胞浆菌病、球孢子菌病）等。念珠菌属中，非白念珠菌如热带假丝念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等感染率明显增加。1 刘正印,盛瑞媛,李旭丽,等.【J】中华医学杂志,2003,83(5):399-402.念珠菌和曲霉菌感染具一定的时间相关性时间相关性。对于接受造血干