1、 药代动力学特性 第一个人工合成的他汀类药物 独特的结构使其具有 卓越的药代动力学特性 来适可来适可 HMG-COA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 Blum CB,et al,1994;73:3D 洛伐他汀 O O O O HO H H H CH3 H3C H3C H3C 普伐他汀 HO CH3 CH3 OH OH COONa O O 辛伐他汀 O O O O H3C H3C CH3 CH3 H3C HO H H H HMG-COA HO COOH O S-CoA 氟伐他汀 HO F COONa OH N CH(CH2)2 来适可来适可作用机制作用机制 胆固醇 3-甲醛-3.5一二羟基戊酸 来适可
2、HMG-CoA LDL 受体活性 LDL VLDL 组织 Deslypere JP.,et al.,1995 VLDL LDL 来适可药代动力学特点来适可药代动力学特点 Deslypere JP.,et al.,1995 吸收：口服吸收迅速且完全 分布：集中在靶器官肝脏 代谢：特殊的代谢途径CYP450 2C9同功酶 排泄：大部分经胆汁排泄，少部分经肾脏排泄。来适可吸收快速来适可吸收快速 血药浓度（ng/ml）氟伐他汀 放射标记物 口服3H氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml 时间(小时)60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 24 Tse
3、 et al,1992a 来适可直接作用于靶器官来适可直接作用于靶器官肝脏肝脏 浓度（mg/kg)大剂量口服(大鼠，10mg/kg)静脉给药(大鼠，0.24mg/kg)16 14 12 10 8 6 4 2 0 血液 肝脏 肺 肾脏 心脏 脾 脑 肌肉 皮肤 Tse et al.,1990 蛋白结合率%血浆浓度（ng/ml)10 100 1,000 10,000 100,000 来适可来适可与血浆蛋白紧密结合与血浆蛋白紧密结合 100 99 98 97 96 0 Tse et al,1993 大鼠 人 小鼠 来适可很少通过血脑屏障来适可很少通过血脑屏障 累积清除容积 氟伐他汀 洛伐他汀(微血管
4、内皮细胞，37 C)ml 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 10 20 30 40 50 60 分钟 Guillot et al.,1993 来适可的排泄途径来适可的排泄途径 放射活性的排泄%100 80 60 40 20 0 粪便 尿 健康志愿者 3H氟伐他汀，40mg 24 48 72 86 120 小时 Blum 1994 肝药酶（肝药酶（CYP450）的特性）的特性 肝药酶可被诱导 药物降解加快 肝药酶可被抑制 药物降解减慢，不良反应出现 遗传因素 50%以上药物的代谢通过以上药物的代谢通过CYP450 其中50%通过-CYP450 3A4 25%通过-CYP450
5、2D6 18%通过-CYP450 2C9 Rertz&Granneman.1997 他汀药物所依赖的P450同功酶 他汀药物 氟伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 西立伐他汀3 阿托伐他汀4 P450同功酶类型 3A4 1+1 1+2C9+2 2 2？2D6 +？1A2-？1Vyas kp.1990.2 Transon C 1996.3 Boberg M et al.19974 Warner.product Monograph 其他药物所依赖的其他药物所依赖的P450同功酶同功酶 CYP 2C9 双氯芬酸 地西泮 CYP 2D6 阿米替林 可达因 丙咪嗪 CYP 3A4 环孢素A 红霉素 非洛地平 硝
6、苯地平 伊曲康唑 R-华法令 胺碘酮 奎尼丁 Evans W.E.,(eds.),1992 他汀类药物与其他药物间的相互作用他汀类药物与其他药物间的相互作用 法华令 地高辛 烟酸 红霉素 心得安 环孢素 来适可-辛伐他汀+-+普伐他汀-+洛伐他汀+-+-+Based on Jokubaitis 1994 联合用药可引起横纹肌肌病联合用药可引起横纹肌肌病 洛伐他汀：烟酸、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素 辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐 普伐他汀：吉非罗齐 龙启才.1998 来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解的报道。他汀类药代特性比较他汀类药代特性比较 吸收 肾排泄 肝排泄(口服吸收%)半衰期(小时)洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 90%31%34%90%70%60%71%99 95 98 43-48 亲水性 x x 通过血脑屏障 x x 活性代谢产物 无 有 有 有 依赖CYP450 3A4代谢 +来适可 药代动力学特点小结药代动力学特点小结 第一个人工合成的他汀类药物，结构独特 口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率高 高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成 独特的药物代谢途径使药物间相互作用少 无活性循环代谢产物，全身性副作用少