1、再生障碍性贫血 本科第六版教材 吉林医药学院附属医院血液科吉林医药学院附属医院血液科 姚秀宇姚秀宇 概述 定义 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。临床表现 贫血、出血、感染 分型 重型（SAA）、非重型（NSAA）国内：急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I）慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）、慢 性型 按病因分类按病因分类 先天性（遗传性）Fanconi(FA)贫血、家族性增生低下性贫血、胰功能不全性AA。后天性（获得性）继发性（诱因明确）原发性（诱因不明确）造血干细胞缺陷型 造血微环境异常型 免疫功能异常型 流行病学 欧美：4.7-13.7/10万人口 日本：14.7-
2、24.0/10万人口 中国：7.4/10万人口 老年人较高，男、女无明显差异 病因 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19 化学因素：药物：抗生素、抗肿瘤 苯 杀虫剂 放射因素 发病机制 造血干（祖）细胞内在的缺陷造血干（祖）细胞内在的缺陷 (种子）种子）包括量和质的异常。包括量和质的异常。CD34+CD34+其其CD34+CD34+具有具有 自我更新能力及长期培养启动能力的自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始类原始细胞细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形成明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力能力，对造血生长因子（，对造血生长因子（HGFSHGFS）反应差反应差 。造血微环境缺陷造血微环境
3、缺陷（土壤）（土壤）造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的同，基质细胞受损的AAAA做造血干细胞移植不做造血干细胞移植不易成功易成功 发病机制 免疫异常（虫子）骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN-TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。多数认为A
4、A主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。临床表现临床表现 贫血、出血、感染贫血、出血、感染 根据症状发生的急缓、贫血的严重程度可分为根据症状发生的急缓、贫血的严重程度可分为:1.重型再生障碍性贫血重型再生障碍性贫血 起病急，以感染和出血为主要表现，贫血呈起病急，以感染和出血为主要表现，贫血呈进行性加重。进行性加重。2.慢性再生障碍性贫血慢性再生障碍性贫血 起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表现，起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表现，感染及出血较轻。感染及出血较轻。实验室检查 血象 SAA：重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，RC0.005，1510
5、9/L，WBC2109/L，N:0.5109/L，L，BPC20109/L。NSAA：全血细胞 骨髓象 SAA：多部位增生重度减低，粒、红、巨明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高 NSAA：多部位增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红、巨减少，淋、网、浆细胞比例增高 骨髓活检 造血组织均减少：图片1、图片2 再障血象（低倍镜）全血细胞减少，L 再障骨髓象（低倍镜）骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等 再障骨髓象（油镜）以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主 骨髓活检（低倍镜）造血组织明显减少 骨髓活检（高倍镜）以脂肪细胞为主 发病机制检查 CD4+细胞：CD8+细胞比值减少 Th1：Th
6、2型细胞比值增高 CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增高 血清IL-2、IFN-、TNF水平增高 骨髓细胞染色体核型正常 骨髓铁染色示贮存铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，溶血检查阴性 诊断 AA诊断标准 全血细胞减少，R.C0.01，L 一般无肝、脾肿大 骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚（活检见造血组织均匀减少）除外引起全血细胞减少的其他疾病 AA分型诊断标准 SAA-I（AAA）发病急、贫血进行性加重，常伴严重感染、出血。血象具备下述三项中二项：R.C15109/L；N0.5109/L；BPC2
7、0109/L。骨髓增生广泛重度减低。如骨髓增生广泛重度减低。如N：0.2109/L 则为极重型再障则为极重型再障 A A 分 型 诊 断 标 准 NSAA（CAA）指达不到SAA-I型诊断标准的AA SAA-II型 NSAA病情恶化，临床、血象、骨髓象达到SAA-I型的诊断标准。鉴别诊断 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS-RA）Fanconi贫血（FA）又称先天性AA 自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征 急性造血功能停滞 急性白血病（AL）恶性组织细胞病 鉴别诊断鉴别诊断 PNH 1、相同点：、相同点：全血细胞全血细胞 可呈骨髓增生低下可呈骨髓增生低下 可
8、无血红蛋白尿的发作可无血红蛋白尿的发作 2、不同点：、不同点：典型者有血红蛋白尿发作史典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：溶血试验阳性：ham（酸溶血试验）、（酸溶血试验）、cof（蛇（蛇 毒因子溶血试验）、毒因子溶血试验）、mclst（微量补体（微量补体溶血敏感溶血敏感 试验）试验）外周血或骨髓可发现外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞的细胞 鉴别诊断鉴别诊断 MDS-RA 1、相同点、相同点：全血细胞全血细胞 网织红可网织红可 2、不同点、不同点：病态造血病态造血 幼幼RBC糖原染色（糖原染色（+）染色体核型异常染色体核型异常 鉴别诊断鉴别诊断 FA（Fanconi anemia
9、）又名先天性又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾，是遗传性干细胞异常性疾病病 1、相同点：、相同点：可全血细胞减少可全血细胞减少 2、不同点：、不同点：伴发育异常；皮肤色素沉着伴发育异常；皮肤色素沉着,骨骼畸形骨骼畸形,器官发育不全。器官发育不全。可发现可发现FanconiFanconi基因基因 鉴别诊断鉴别诊断 自身抗体介导的全血细胞减少自身抗体介导的全血细胞减少 包含包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少综合征和免疫相关性全血细胞减少 不同点：不同点：前者成熟血细胞上有自身抗体前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼后者幼 稚细胞有自身抗体稚细胞有自身抗体 网织红不网织红不/骨髓中易见到
10、“红系造血岛”骨髓中易见到“红系造血岛”T辅助细胞辅助细胞、CD5 5+B细胞增多细胞增多,血清血清 IL-4和和IL-10增高增高 激素或丙球疗效较好激素或丙球疗效较好 鉴别诊断鉴别诊断 急性造血功能停滞急性造血功能停滞 1、相同点：、相同点：与与SAA-I相似相似 2、不同点：、不同点：常在溶血常在溶血.感染或接触某些毒物时发生感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下积极支持治疗下,常于一个月内恢复常于一个月内恢复 鉴别诊断鉴别诊断 低增生性白血病低增生性白血病 1、相同点：、相同点：全血细胞全血细胞 2、不同点：、不同点：
11、骨髓的某种原始细胞（粒骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）淋或单）增多增多 染色体异常染色体异常 恶组恶组 1、相同点：、相同点：全血细胞减少及其相应表现全血细胞减少及其相应表现 2、不同点：、不同点：非感染性高热非感染性高热 黄疸黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞骨髓中可找到异常组织细胞 MDS-RA骨髓象 红系等病态造血为主 急性白血病骨髓象 原始幼稚细胞增生 恶性组织细胞病骨髓象 可见异常组织细胞 治疗 支持治疗 保护措施保护措施 预防感染、防止出血、杜绝接触 危险因素、心理护理 对症治疗对症治疗 纠正贫血 控制出血 控制感染 护肝治疗 针对发病机制的治疗 一、免疫治疗 1 1、抗淋巴、抗淋巴/
12、胸腺细胞球蛋白（胸腺细胞球蛋白（ALG/ATGALG/ATG），），主要用主要用于于SAASAA，皮试皮试 马：ALG 1015mg/(kg.d)5天 免：ALG 35mg/(kg.d)5天 注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12 16小时，可与环胞素合成 2 2、环胞素、环胞素 适应全部AA，6mg(kg.d)1年 注：使用时要个体化，及时调整剂量 3 3、CD3CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMFMMF），），环磷环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗酰胺，甲泼尼龙等治疗SAASAA 促造血治疗 雄激素雄激素适用于适用于全部全部AAAA 司坦唑醇（康力龙）2mg tid.十一丙酸睾酮（安雄）4080mg tid.达那唑 0.2 tid.丙酸睾丸酮 100mg 肌注 qd.造血生长因素造血生长因素适用全部适用全部AAAA，特别是特别是SAASAA 粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d 促红细胞生成素（EPO）50100u/(kg.d)造血干细胞移植造血干细胞移植 40岁，无感染及其他并发症 预后及预防