1、1 conception molecular disease：由于基因突变导：由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常致蛋白质分子结构或数量异常，从而引从而引起机体一系列病理变化起机体一系列病理变化，并产生功能障并产生功能障碍的一类疾病称分子病碍的一类疾病称分子病。inborn error metabolism：先天性代：先天性代谢差错病。谢差错病。2 Sorts hemoglobinopathy；abnormal plasma protein；abnormal enzyme;immunodeficiency;receptor disease;membrane protein disease。
2、3 第一节 Hemoglobinopathy 4 Hemoglobinopathy血红蛋白病 指由于指由于hemoglobin(Hb)合成异常而引起的合成异常而引起的疾病疾病。分为：分为：1.Abnormal hemoglobin:珠蛋白基因异常珠蛋白基因异常而导致珠蛋白肽链而导致珠蛋白肽链结构与功能结构与功能异常异常。2.thalassemia：又称珠蛋白生成障碍性贫：又称珠蛋白生成障碍性贫血血，珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率降低合成速率降低。种类多种类多，携带者多携带者多（1亿亿）5 一、血红蛋白 珠蛋白 血红蛋白 6 (1)类珠蛋白基因簇：1
3、 1 2 2 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 位于位于16p13.3316p13.11，1 1和和2 2编码编码2条条珠蛋白链，珠蛋白链，基因编码基因编码珠珠蛋白链蛋白链(仅胚胎期仅胚胎期)，为假基因为假基因(pseudogene)，不编码蛋白。不编码蛋白。:psi,23;:zeta,6;:epsilon,5;:sigma,18;7 (2)类珠蛋白基因簇：G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 位于位于11p15.5 只有只有1个个珠蛋白基因珠蛋白基因()。除除1 1外，外，分别编码分别编码珠蛋白链、珠蛋白链、珠蛋白链，珠蛋白链，珠珠蛋白链和蛋白链和珠
4、蛋白链。珠蛋白链。8 (3)类与珠蛋白基因簇：1 1 2 2 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿和成人期胎儿和成人期 G A G A 1 1 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 9 人体发育过程中血红蛋白的演变 胚胎期 出生 出生后 10 二.血红蛋白变异 11（一）血红蛋白变异体 12 (1)单个碱基置换：6 6的的 GAGDNA突 变 为突 变 为 GTGDNA，使使GAGmRNA(谷谷)变成变成GUGmRNA(缬缬)，形成形成HbS(镰状细胞贫血病镰状细胞贫血病)；145145由由UAU(酪酪)UAA(终止密码终止密码)无义无义突变形成突变形成Hb Mckees-Rock病病。13 (2)
5、终止密码突变：如如142由由UAA(终止密码终止密码)CAA(谷氨酰胺谷氨酰胺)突变形成突变形成Hb Constant Spring病病。14 (3)移码突变：如如139的的AAA或或AAG缺失一个缺失一个A或或G,便便使使147上出现新的终止密码上出现新的终止密码(UAG)，造造成成链增加了链增加了5个氨基酸个氨基酸，可形成可形成Hb Wayne病病。15 (4)整码突变：如如116插入插入3个与个与117119相同的密相同的密码子码子(苯丙苯丙-苏苏-脯脯)，肽链上出现重复顺序肽链上出现重复顺序，可形成可形成Hb Grady病；病；91919595缺失缺失5个密码子个密码子，将导致将导致H
6、b Gum Hiu病病。16 (5)融合基因(fusion gene)：如如Hb Lepore和和Hb anti-Lepore病病。2条条链错误联会交换形成融合基因链错误联会交换形成融合基因 一条链缺失一条链缺失和和基因而被基因而被融合基因替融合基因替代代(Hb Lepore)；另一条链在另一条链在和和基因之间多出基因之间多出融合基融合基因因(Hb anti-Lepore)。17 (5)融合基因(fusion gene)：18（二）异常血红蛋白病 19 1.Sickle Cell anemia，HbS 20 (1)HbS临床表现：阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或坏死阻塞微循环引起局部缺血缺氧甚或
7、坏死，产生痛性危象产生痛性危象(腹痛腹痛、关节痛等关节痛等)，可导可导致肝致肝、肾肾、神经等不同器官的病变神经等不同器官的病变。同同时时，镰变红细胞的细胞膜易受损破裂镰变红细胞的细胞膜易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血可导致进行性溶血性贫血。患者多在成患者多在成年前死亡年前死亡。21 (2)HbS发病机理：6 6亲水亲水谷氨酸谷氨酸为疏水的为疏水的缬氨酸缬氨酸替代替代，使使溶解度低高溶解度低高的血红蛋白变成的血红蛋白变成溶解度低溶解度低的的HbS，其外部出现一疏水区其外部出现一疏水区，在脱氧下在脱氧下形成棒状形成棒状，导致红细胞镰变导致红细胞镰变(扭曲成镰刀扭曲成镰刀状状)而不能通过微循环；使
8、血液粘滞性增而不能通过微循环；使血液粘滞性增加加。22 (3)HbS的基因型与表现型：纯合子纯合子HbS/HbS，无正常的无正常的HbA，病情严病情严重重，为为HbS症；症；杂合子杂合子HbS/HbA，一般无症状，高海拔，一般无症状，高海拔(3000m)或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；或极度缺氧下才具有镰状细胞特征；具有杂合子优势具有杂合子优势(heterozygote advantage)，高度抗疟。高度抗疟。23 2、Hb C病（AR）24 3、Hb M病 遗传性高铁血红蛋白血症（遗传性高铁血红蛋白血症（AD）：）：继发性红细胞增多继发性红细胞增多 紫绀紫绀 25 4、Hb Bristol
9、 不稳定血红蛋白病病（不稳定血红蛋白病病（AD）：）：Heinz小体溶血性贫血小体溶血性贫血 26 三、珠蛋白生成障碍性贫血 又称地中海贫血又称地中海贫血(thalassemia)由于珠蛋白基因缺失或突变由于珠蛋白基因缺失或突变，导致某种导致某种珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制珠蛋白链的合成速率降低或完全抑制，造成造成链和非链和非链合成不均衡链合成不均衡，引起溶引起溶血性贫血血性贫血。分分地贫和地贫和地贫地贫 27 （一）地贫常见疾病（AD）28 1.基因突变类型 A单倍型：单倍型：2个个基因正常基因正常 0单倍型：单倍型：2个个基因异常基因异常+单倍型：单倍型：1个个基因异常基因异常 如如T
10、 29 2.地贫的基因型：纯合子：由两个同种单倍型构成纯合子：由两个同种单倍型构成 0地贫纯合子为地贫纯合子为00()+地贫纯合子为地贫纯合子为+()。杂合子：由正常单倍型杂合子：由正常单倍型A与异常单倍型构成与异常单倍型构成 0地贫杂合子为地贫杂合子为A 0()，+地贫杂合子为地贫杂合子为A +()。双重杂合子：由两种异常单倍型构成，双重杂合子：由两种异常单倍型构成，0与与+地贫的双重杂合子为地贫的双重杂合子为0/+(/)30 3.地贫常见疾病（AD）Barts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征:/，无，无链链,为为4，胎儿缺氧水肿死。，胎儿缺氧水肿死。Hb H病病：/，链极少，多余链极少，多余链
11、累链累积形成积形成4，中度，中度重度贫血。重度贫血。轻型轻型(标准型标准型)地贫地贫：-，链少，链少，间或轻度贫血。间或轻度贫血。静止型静止型地贫地贫:，基本正常，无贫，基本正常，无贫血症状血症状 31（二）地贫常见疾病(AR)基因突变类型：基因突变类型：A单倍型：正常的单倍型：正常的基因；基因；0单倍型，单倍型，链合成完全被抑制链合成完全被抑制+单倍型；单倍型；链合成部分被抑制链合成部分被抑制 其他单倍型：其他单倍型：、和和等融合基因而出现等融合基因而出现+、0等单等单倍型。倍型。32（二）地贫常见疾病(AR)33（二）地贫常见疾病(AR)1、重型、重型地贫（地贫（地贫）：地贫）：链合成被完
12、全或大部分抑制链合成被完全或大部分抑制，、链合链合成多成多，链无或很少链无或很少2 22 2和和2 22 2链多过链多过剩剩链包含体链包含体,地中海贫血面容地中海贫血面容，溶血性贫溶血性贫血血.2、轻型轻型地贫地贫（地贫地贫）：为为A A杂合子杂合子，链合成被部分抑制链合成被部分抑制，链链较少较少，轻度不明显贫血轻度不明显贫血。34 第二节 血浆蛋白病 血友病血友病A、B、C 35 一、Hemophilia：是一组由凝血因子遗传性缺陷是一组由凝血因子遗传性缺陷(凝血因子缺乏凝血因子缺乏)所致凝血过程障碍的疾病所致凝血过程障碍的疾病，凝血因子共凝血因子共12种种。血友病分血友病分A型型(甲型甲型
13、)、B型型(乙型乙型)和和C型型(丙型丙型)，另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友另有一种与凝血因子缺陷有关的血管性假血友病病(凝血因子凝血因子中的中的vWF因子缺乏因子缺乏)。维多利亚家族 36 37（一）Hemophilia A 临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止血不止，病情与凝血因子病情与凝血因子活性相关活性相关。（抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白,AHG)遗传性缺乏所遗传性缺乏所致致，又称又称“皇室症皇室症”或或“皇家病皇家病”。AHG是是的的3种成分种成分(AHG、Ag和和vWF)中的凝血蛋中的凝血蛋白白。呈呈XR；基因定位；基因定位Xq2
14、8。有有150多种突变多种突变，多散多散发病例发病例。38（二）Hemophilia B（血浆凝血活酶成分血浆凝血活酶成分，PTC)遗传性缺乏所遗传性缺乏所致致，又称又称Chrismas病病。临床表现同甲型血友病但发病率小临床表现同甲型血友病但发病率小。XR。PTC基因基因(Xq27)的变异广泛的变异广泛(570种种)。39 第三节 酶蛋白病 遗传性酶病遗传性酶病:由基因突变引起酶活性异常而导致由基因突变引起酶活性异常而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病代谢紊乱的机体功能障碍性疾病，又称先天性又称先天性代谢缺陷代谢缺陷(inborn errors of metabolism)。酶活性异常包括酶活
15、性的降低和增高酶活性异常包括酶活性的降低和增高。遗传性酶病都有自己的受累酶遗传性酶病都有自己的受累酶(遗传基础异常的遗传基础异常的酶酶)，一般就是缺陷酶一般就是缺陷酶。40 一、氨基酸代谢缺陷：phenylketonuria(PKU)albinism Alcaptonuria 41（一）Phenylketonuria(PKU)尿液和汗液尿液和汗液(毛发、皮肤和尿毛发、皮肤和尿)有有特殊气味，毛发、肤色和虹膜较特殊气味，毛发、肤色和虹膜较浅，大脑发育不良浅，大脑发育不良 42 1苯丙酮尿症的致病机理 肝脏缺乏肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH）43 1致病机理 PAH 苯丙氨酸苯丙氨
16、酸 酪氨酸酪氨酸黑色素黑色素 苯丙酮酸苯丙酮酸苯酮苯酮(苯乳酸苯乳酸、苯乙酸苯乙酸)尿臭尿臭 白化现象白化现象 影响大脑发育影响大脑发育 PAH：苯丙氨酸羟化酶：苯丙氨酸羟化酶 44 2.患者：苯丙氨酸在血清中积累苯丙氨酸在血清中积累。结果：结果：走旁路形成苯丙酮酸走旁路形成苯丙酮酸，分解为苯酮分解为苯酮(苯乳酸和苯乳酸和苯乙酸苯乙酸)。形成尿臭形成尿臭。过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶过量苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶，影响去甲影响去甲肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少肾上腺素和肾上腺素合成导致黑色素合成减少，出现白化现象出现白化现象。苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制苯丙氨酸和旁路代谢产物等累积产物抑制L-谷氨酸脱羧酶和谷氨酸脱羧酶和5-羟色胺脱羧酶活性羟色胺脱羧酶活性，影响影响氨基丁酸和氨基丁酸和5-羟色胺生成羟色胺生成，影响大脑发育影响大脑发育。45 3.遗传基础 受累酶基因：受累酶基因：PAH基因基因(12q24)，近近200多种突变多种突变，大多为单碱基替换大多为单碱基替换。遗传方式：遗传方式：AR，发病率约发病率约1/16500。早期饮食疗法早期饮食疗法。46（二）Albi