1、李小强李小强 副教授副教授 药理学教研室 Tel.：84774556；E-mail: 2012.12 Diuretics and dehydrate drugs 利尿药及脱水药利尿药及脱水药 利尿药的概念、利尿药的概念、分类分类、泌尿生理、泌尿生理及药物作用部位及药物作用部位 呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等代呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等代表药的药理作用特点、不良反应表药的药理作用特点、不良反应 甘露醇的作用、应用及不良反应甘露醇的作用、应用及不良反应 归纳归纳 阐述阐述 说出说出 教学基本要求教学基本要求【肾脏的解剖与生理学】终尿 肾单位 肾小体 肾小管 肾小球 肾球囊 近曲小管 髓袢 远曲小管 滤
2、过 重吸收、分泌 The pathways of Na+and water reabsorption along the human nephron 1.不同节段肾小管对水和 溶质通透性不一致。2.髓袢降支细段对水高通透,对NaCl和尿素透性低。3.髓袢升支粗段对水不通透，对NaCl与尿素有通透。4.远曲小管和集合管主动 重吸收NaCl。5.抗利尿激素增加集合管对 水的通透性。6.直小血管的逆流倍增作用 维持髓质高渗梯度。NaCl 尿素尿素【正常尿液生成】利尿药主要是通过减少肾小管利尿药主要是通过减少肾小管 对电解质及水的再吸收发挥利尿作用对电解质及水的再吸收发挥利尿作用 1.肾小球的滤过作用
3、 原尿：在有效滤过压下，血浆中除蛋白质以外的成份 过滤到球囊。150180升/日 终尿：12升/日，约99的原尿在肾小管被再吸收，重吸收是影响终尿量的主要因素。Sodium Reabsorption Sites in the Nephron 1-4%Proximal Tubule 70%Distal Tubule 20%5%Loop of Henle Collecting Tubule Glomerulus 100%GFR 180 L/day Plasma Na 3.3g/L Filtered Load 600 g/day 0.5%Volume 1.5 L/day Urine Na 2.3g/
4、L Na Excretion 3-5g/day 2.肾小管、集合管的重吸收和分泌(1)近曲小管 85 NaHCO3，70NaCl，60水在此段被再吸收。被动重吸收Cl、HCO3和水。主动重吸收Na+A.由钠泵（Na+,K+-ATPase）所驱动。B.Na+-H+反向转移系统。Na+经通道通过弥散方式重吸收。Proximal Tubule Sodium Reabsorption Proximal tubule Epithelial Cell ATP Tubular Lumen(urine)Capillary Lumen(blood)2K+3 Na+Na+Na+HCO3-H+H+H2CO3 Car
5、bonic anhydrase H2O +CO2 CO2+H2O H2CO3 Na+Carbonic anhydrase 3 HCO3-Diuretics CA CA Proximal Tubule Diuretics:Carbonic Anhydrase Inhibitors Proximal Tubule Distal Tubule Loop of Henle Collecting Tubule Glomerulus Acetazolamide Dichlorphenamide methazolamide 原尿中25 NaCl 在此段被在吸收。降支细段 对水高度通透，对NaCl和尿素通透性
6、很低，在小管内形成高渗尿。(2)髓袢的髓质和皮质部：升支细段 对水不通透，但对NaCl与尿素有通透,管周髓质部高渗。升支粗段（尿的稀释功能）腔膜侧K-Na-Cl共同转运系统，不伴有水重吸收。Diuretics:Loop of Henle “High Ceiling”or Loop Diuretics Proximal Tubule Distal Tubule Loop of Henle Collecting Tubule Glomerulus H2O Na+尿素尿素 Na+K+Cl-Furosemide Bumetanide Torsemide Ethacrynic Acid Thick Li
7、mb-Loop of Henle Sodium Reabsorption Ascending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cell ATP Tubular Lumen(urine)Capillary Lumen(blood)2K+3 Na+Na+K+ROMK channel K+K+recycling Na+Ca2+Mg2+Paracellular Pathway+2 Cl-Cl-Diuretics(3)远曲小管及集合管 远曲小管吸收原尿中10的 NaCl 远曲小管始段 Na+2Cl-共同转运系统，重吸收Na+、2Cl-Na+Ca2+交
8、换,重吸收钙。远曲小管末段和集合管 Na+、K+通道吸收Na+和排出K+，受醛固酮调节。大量水的重吸收，受抗利尿激素调节(尿的浓缩功能)管周髓质部高渗 管腔液低渗 Distal convoluted tubule Lumen urine Interstitium blood ATP Na+Cl-Cl-Na+K+Diuretics Ca2+Basolateral Cl-channels Na+Ca2+Ca2+Late distal tubule and Collecting duct Lumen urine Interstitial space ATP R Na+ADH K+K+Na+(depo
9、larization)K+ROMK Principal cell H2O Water channel molecules Na+channel inhibitors ALD AIP 常用利尿药分类常用利尿药分类 高效利尿药高效利尿药 呋塞米呋塞米 依他尼酸依他尼酸 中效利尿药中效利尿药 噻嗪类噻嗪类 氯噻酮氯噻酮 低效利尿药低效利尿药 螺内酯螺内酯 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺乙酰唑胺 【药理作用与机制】1.利尿作用 呋塞米可与髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统 可逆性结合，抑制其转运能力。高效利尿药高效利尿药 呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速
10、尿）结果：NaCl重吸收减少，降低肾脏的稀释功能。降低髓质间高渗梯度，降低肾脏浓缩功能。产生迅速强大的利尿作用，排除大量等渗尿。尿中Na+、K+、Ca 2+、Mg2+、HCO3-排出增多。Diuretics:Loop of Henle “High Ceiling”or Loop Diuretics Proximal Tubule Distal Tubule Loop of Henle Collecting Tubule Glomerulus H2O Na+尿素尿素 Furosemide Bumetanide Ethacrynic Acid Thick Limb-Loop of Henle So
11、dium Reabsorption Ascending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cell ATP Tubular Lumen(urine)Capillary Lumen(blood)2K+3 Na+Na+K+ROMK channel K+K+recycling Na+Ca2+Mg2+Paracellular Pathway+-2 Cl-Cl-2.扩张血管 扩张肾血管，增加肾血流量；扩张小静脉，减轻心脏负荷，降低左室充盈压，减轻 肺水肿。机制：促进前列腺素合成，抑制其分解。迅速 (口服 2030 min；静注 2-5 min)强大 (
12、50-60L/24 h)短暂 (口服 4-6 h；静注 6-8 h)个体差异 利尿作用特点：【临床应用】1.各种严重水肿：其他药无效时，心、肝、肾等病变 引起的水肿。2.急性肺水肿 3.脑水肿 4.防治急性肾功能衰竭（早期少尿）5.促进毒物排泄 6.高钙血症【不良反应】1.水与电解质紊乱 低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症等。注意：及时补充钾盐等电解质。2.耳毒性 内耳淋巴液电解质成分改变，损伤耳蜗基底膜毛细胞。3.高尿酸血症 利尿药与尿酸竞争有机酸分泌途径，尿酸排泄减少。4.其它 消化道症状、粒细胞减少、过敏反应等。最强的利尿药，用于治疗各种顽固性水肿及速尿无效者。不良反应少，耳毒性最小。依
13、他尼酸（ethacrynic acid,利尿酸）布美他尼（bumetanide)耳毒性发生率较高，可引起永久性耳聋。少用。中效利尿药中效利尿药 噻嗪类噻嗪类 苯并噻二嗪磺酰胺基 R2 R3 R6 3=4 效价 作用T(h)剂量(mg/d)氯噻嗪 H H Cl 是 1 12 500-2000 短 氢氯噻嗪 H H Cl 不是 20 12-18 25-100 中 环戊噻嗪 H Cl 是 400 12-18 1-6 中 苄氟噻嗪 H CH2-苯 CF3 不是 200 24-36 2.5-10 长 噻嗪类利尿药构效关系 CH2 1.利尿作用：特点：温和、持久。机制：作用于远曲小管近端，抑制Na+Cl-
14、共同转运 系统，NaCl重吸收减少，降低肾脏稀释功能。轻度抑制碳酸酐酶，使HCO3-排出增加。直接增加K+的分泌。结果：尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HCO3-排出增加。【药理作用及机制】Proximal Tubule Distal Tubule Loop of Henle Collecting Tubule Glomerulus Diuretics:Distal Tubule Hydrochlorthiazide Chlorthalidone Metalozone ATP Tubular Lumen(urine)2K+3 Na+Na+Cl-Cl-Distal Tubule Sodium
15、 Reabsorption Capillary Lumen(blood)Ca2+K+Distal Tubule Epithelial Cell Hydrochlorthiazide Chlorthalidone 2.抗利尿作用:增加NaCl的排出，造成负盐平衡，导致血浆渗透压的 降低，减轻口渴，减少饮水量体液容量减少，尿量减少。3.降压作用：早期降低血容量，长期用药可扩张血管。【体内过程】脂溶性高，口服70-80%被吸收，口服后1-2 h 起效，4-6 h血药浓度达峰值。噻嗪类以有机酸形式从肾小管分泌，与尿酸分泌产生竞争，降低尿酸分泌速率。J.Hyperten.1990,8(Suppl 2)S
16、3-S7.Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure(MAP),total peripheral vascular resistance(TPR),cardiac output(CO)and plasma volume(PV)during thiazide treatment of a hypertensive subject 1.各种水肿：心性水肿：首选药。肾性水肿：肾功明显障碍者禁用或慎用。肝硬化腹水：宜与螺内酯合用。2.高血压：3.尿崩症：对肾性尿崩症、加压素治疗无效的垂体性 尿崩症有效。4.肾结石：促进Ca2+的重吸收，减少Ca2+在肾小管腔 沉积。【临床应用】【不良反应】1.电解质紊乱：低血钾、低血镁等 2.代谢性障碍：高血糖：抑制胰岛素分泌，糖元分解增加，糖耐量降低。高脂血症：增加TG,LDL-cho;减少HDL。高尿酸血症。3.过敏反应。氯噻酮(chlorthalidone)吲达帕胺(indapamide)美托拉宗(metolazone)喹乙宗(quinethazone)氯噻酮 特点 利尿