1、Slide No.1 胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞历史的再次飞跃跃 胰岛素应用概况胰岛素应用概况 胰岛素的发展史胰岛素的发展史 动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足 胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类 胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 胰岛素类似物将成为趋势胰岛素类似物将成为趋势 全球类似物使用占胰岛素的全球类似物使用占胰岛素的4040 中国不到中国不到0.5%0.5%0102030405060708090100胰岛素市场占有份额胰岛素市场占有份额国内国内国际国际0102030405060708090100类似物占有份额类似物占有份额国内国内
2、国际国际全球胰岛素占整个糖尿病市场的全球胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占只占33.7%胰岛素应用概况胰岛素应用概况 胰岛素的发展史胰岛素的发展史 动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足 胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类 胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 胰岛素的发展史胰岛素的发展史 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 1923 动物胰岛素 1973 单组分胰岛素 1987 人胰岛素 1996 胰岛素类似物 1938 NPH ins
3、ulin 1953 长效胰岛素 胰岛素市场概况胰岛素市场概况 胰岛素的发展史胰岛素的发展史 动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足 胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类 胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷 常用制剂：常用制剂：短效、中效、长效短效、中效、长效 制剂的缺陷：制剂的缺陷：纯度纯度 抗原性抗原性 酸性溶液酸性溶液 目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂 餐时餐时 短效人胰岛素短效人胰岛素 例如诺和灵例如诺和灵 R R 基础基础 中效人胰岛素中效人胰岛素 例如诺和灵例如诺和灵 N N 预混制剂预混制剂
4、例如诺和灵例如诺和灵30R30R、50 50 R R 人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配 500 400 300 0 100 200 血浆胰岛素浓度（pmol/L）1 0 2 3 4 时间（小时）短效胰岛素的局限性短效胰岛素的局限性 吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差 餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳 增加低血糖的危险增加低血糖的危险 中效人胰岛素的缺中效人胰岛素的缺陷陷 中效胰岛素中效胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定为结晶体，注射前需要重
5、悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖 NPH的吸收变异性导致的吸收变异性导致GIR的不稳定的不稳定 葡萄糖输注率葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验 预混人胰岛素预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的对于有一定胰岛功能的2 2型糖尿病患者提供了一个方型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径便的胰岛素注射途径 也具备两者的缺点：也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合作用时间与
6、进餐的配合 低血糖低血糖 生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素 餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值 生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式 可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配能匹配 可溶人胰岛素可溶人胰岛素 可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R 中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点 NPH 生理性胰岛素曲线与目前人胰岛
7、素制剂生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂 临床面临的问题临床面临的问题 医生的顾虑：医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制疗效：餐后血糖不容易控制 方便性：剂量及注射时间不易掌握方便性：剂量及注射时间不易掌握 安全性：低血糖安全性：低血糖 患者的顾虑：患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏方便性：注射时间严格易遗漏 安全性：低血糖安全性：低血糖 疗效：餐后血糖控制不好疗效：餐后血糖控制不好 什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌 长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌 双相胰岛素，同时
8、模拟基础和餐时胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌 胰岛素应用概况胰岛素应用概况 胰岛素的发展史胰岛素的发展史 动物及人胰岛素制剂的不足动物及人胰岛素制剂的不足 胰岛素类似物的机理及分类胰岛素类似物的机理及分类 胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物的安全性评价 Slide No.19 内源性胰岛素六聚体形式存在内源性胰岛素六聚体形式存在 细胞器 粗面内质网 微囊泡 Golgi 细胞器 成熟的分泌颗粒 分泌颗粒 早期 晚期 分子阶段 减少未折叠的前胰岛素元 细胞变化 二硫键形成,胰岛素元分子折叠 锌-胰岛素原六聚体形成 形成锌-胰岛素六聚体 及被释放的C肽,开始沉降 晶体形成 胰岛
9、素原合成,并裂解成为胰岛素原 10-20分钟 转位(20分钟)胰岛素原转换开始 转换完成 30-120分钟 储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用 而释放 皮下组织皮下组织 Mol/l 扩散扩散 毛细血管膜毛细血管膜 103 104 105 108 Adapted from Brange J et al.Diabetes Care 1990;13:923 六聚体六聚体 双体双体 单体单体 胰岛素皮下注射后的解聚胰岛素皮下注射后的解聚 可溶性人胰岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合:单体单体-双体双体-六聚体六聚体 Whittingham JL et al.Biochemistry 1
10、998;37:11516 2条条B链链2029位氨基酸间相互作用形成双体位氨基酸间相互作用形成双体 s 人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点 A-chain B-chain A1 B1 A21 B30 Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.s s s s s:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸 速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密 单体间单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离 氨基酸氨基酸 B28 B29 T50%人胰岛素人胰岛素
11、Pro Lys 2 hour 门冬胰岛素门冬胰岛素 诺和锐诺和锐 Asp Lys 1 hour 赖脯胰岛素赖脯胰岛素 Lys Pro 1 hour 1 20 29 1 29 20 其他影响胰岛素吸收时间的因素其他影响胰岛素吸收时间的因素 浓度浓度 胰岛素浓度在胰岛素浓度在10104 4 mol/lmol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式形式 局部浓度降到大约局部浓度降到大约10105 5 mol/lmol/l时则以双体为主要存在形式，时则以双体为主要存在形式，只有当浓度降到只有当浓度降到10108 8 mol/lmol/l以下时胰岛素才能解聚为单体快以下时胰岛
12、素才能解聚为单体快速的进入血液循环速的进入血液循环 PHPH值值 在在PHPH值位于等电点（值位于等电点（5 56 6）时人胰岛素有最小的溶解度）时人胰岛素有最小的溶解度 PHPH值在值在7 78 8时胰岛素在时胰岛素在 100 U/ml（600 nmole/ml）呈溶解状态呈溶解状态 我们需要什么样的胰岛素？我们需要什么样的胰岛素？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌 长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌 双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌 胰岛素类似物的分类胰岛素类似物的分类 速效胰岛素类似物速效胰岛
13、素类似物 双相胰岛素类似物双相胰岛素类似物 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效很小的改变导致了快速起效 速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起：速效胰岛素是使单体间的反应产生变化由此引起：解聚反应速度加快解聚反应速度加快:六聚体六聚体-双体双体-单体单体 更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散组织扩散 Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.皮下组织皮下组织 峰时峰时=40-50 min 峰时峰时=80-120 min 常
14、规人胰岛常规人胰岛素素 门冬胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜 门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高峰一致，克服了人胰岛素餐前致，克服了人胰岛素餐前3030分钟给药的不分钟给药的不便，解决了治疗的依从性问题。便，解决了治疗的依从性问题。门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高 Mudaliar SR et al.Diabetes Care 1999;22:1501-6 500 400 300 0 100 20
15、0 500 400 300 0 100 200 小时 小时 血浆胰岛素（pmol/L）葡萄糖输注率（mg/min）门冬胰岛素门冬胰岛素 人胰岛素人胰岛素 1 0 2 3 4 1 0 2 3 4 门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后门冬胰岛素高峰出现时间是在注射后3050分，分，能够更好的控制餐后血糖能够更好的控制餐后血糖 快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率几率 门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更门冬胰岛素与人胰岛素相比达峰更早，峰值更高高 门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌 0 10 20 30 40 5
16、0 60 70 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 胰岛素(mU/l)正常人胰岛素正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH 进餐进餐 Adapted from Polonsky et al.1988 Time of day 晚餐 NPH 早餐 午餐 欧洲欧洲 北美北美 血糖升幅血糖升幅(mmol/l)p 0.001 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 门冬胰岛素门冬胰岛素 人胰岛素人胰岛素 理想的餐后血糖控制理想的餐后血糖控制 Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-70,Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-8 p 0.001 n=1070 n=884 Novo Nordisk(data on file,studies ANA/DCD/035/EU,ANA/DCD/036/US).诺和锐诺和锐(n=90)长期血糖控制长期血糖控制 0 7.5 8.0 8.5 基线基线 8.1 7.7 6个月个月 糖化血红