1、大肠癌NCCN指南解读 复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科肿瘤内科 李李 进进 2011年我们关注什么？1.辅助治疗有没有新方案辅助治疗有没有新方案 2.如何制定个体化的化疗方案如何制定个体化的化疗方案 3.如何提高患者生存质量如何提高患者生存质量 4.如何延长复发患者生存如何延长复发患者生存 辅助治疗的进展 无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？QUASAR:总生存(II期)死亡死亡 化疗化疗 224 不化疗不化疗 262 Gray et al.Proc ASCO 2004;22(14S):3501 p=0.04 生存率生存率 年年 0 10 20 30
2、 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 死亡减少14.5%错配修复基因缺失（Defective mismatch repair）1.MMR缺失的概念：MSI高表达和MLH1,MSH2,MSH6 或 PMS2 的缺失 2.大约15%散发性大肠癌属于MMR缺失 3.常表现在早期肠癌，预后较好 MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-综合数据(N=1027)研究 方案 数量%II期%dMMR 784852 5FU/LEV 117 30%14%INT 0035 5FU/LEV 215 50%18%874651 5FU/LV 66 19%12%GIVI
3、O 5FU/LV 183 52%16%FFCD 5FU/LV 154 66%19%NCIC 5FU/LV 292 61%15%合计 1027 52%16%dMMR 患者无疾病生存 HR:2.80(0.98-8.97)p=0.05 HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86 II 期(N=102)III 期(N=63)无治疗 87%化疗 72%无治疗 62%化疗 67%5 年年 DFS 5 年年 DFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年%无疾病率无疾病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2
4、 3 4 5 年年%无疾病率无疾病率 pMMR 患者的无疾病生存 HR:0.84(0.57-1.24)p=0.38 HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001 II期(N=428)III 期(N=434)无治疗 72%化疗 77%无治疗 41%化疗 58%5 年年 DFS 5 年年 DFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年年%无疾病率无疾病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年年%无疾病率无疾病率 非高危的非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药期患者如果使用氟尿嘧
5、啶类的药物应该检测物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，不状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。建议使用任何辅助化疗。93 85 72 83 64 44 8 Percentage of Patients(%)p .001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Stage I Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC Stage IV OConnell et al.,2004.(T3N0)(T12N0)(T4N0)(T12N1)(T34N1)(TanyN2)(M1)5-年相关生存 AJCC 6
6、th Edition Stage 高危的II期病人指至少含以下一项 T4 肠梗阻肠梗阻 肿瘤穿孔肿瘤穿孔 低分化肿瘤低分化肿瘤 脉管侵犯脉管侵犯 送检淋巴结送检淋巴结10个个 Hickish T et al.ESMO 2004;Abstract 284 P 遗憾的是我遗憾的是我们到现在尚们到现在尚未找到直接未找到直接的与预后有的与预后有关的生物标关的生物标记物。记物。MOSAIC：无疾病生存(高危II期患者)无疾病生存无疾病生存(月月)FOLFOX4 n=286 LV5FU2 n=290 生存率可能性生存率可能性 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.
7、1 0 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 72 3-年年 5-年年 FOLFOX4 85.4%82.1%LV5FU2 80.4%74.9%HR 95%CI:0.74 0.521.06 7.2%Exploratory analysis III期大肠癌患者 5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？OXA MOSAIC:辅助治疗方案*Baxter LV5 infusors LV5FU2 FOLFOX4 每每 2 周一次周一次,治疗治疗6 个月个月(12 周期周期)D1 5FU静注静注 D2 5FU静注静注 LV LV 5-FU 滴注*5-FU 滴注滴注*D1 5FU 静注静注
8、 D2 5FU 静注静注 LV LV 5-FU 滴注*5-FU 滴注滴注*2246例 4年无疾病生存 II 期与期与III 期病人期病人 de Gramont et al.ASCO 2005;Abstract 3501 月月 HR(95%CI):0.82(0.601.13)Stage II 0.75(0.620.89)Stage III 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.3 0.4 0.2 0.1 0.0 0 FOLFOX4:LV5FU2:66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 4-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672 Stage
9、III 675 Stage III 451 Stage II 448 Stage II FOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存无疾病生存 II 期 如何克服5-Fu的骨髓毒性？III期期结肠结肠癌癌 术术后后8 周周 N=1886 n=944 n=942 随随 机机 化化 NO16968:试验设计 主要终点:DFS 次要终点:RFS,OS,耐受性 Bolus 5-FU/LV(6 months)Mayo Clinic n=664 or Roswell Park n=278 XELOX(6 months)卡培他卡培他滨滨 1000 mg/m2 bid d114 奥沙利奥沙利铂铂130 mg/m2
10、 d1 q3w 8 个周期个周期 NO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFS 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 1 2 3 4 5 6 XELOX (n=944)70.9%68.4%Absolute difference at 3 years:4.5%p=0.0045 3-year DFS ITT population 5-FU/LV (n=942)66.5%62.3%4-year DFS HR=0.80(95%CI:0.690.93)Absolute difference at 4 years:6.1%Estimated probability 5-ye
11、ar DFS 59.8%66.1%Absolute difference at 5 years:6.3%Haller et al.ESMO 2009(abstr 5LBA)Years 分子靶向药物在辅助治疗中的地位？单抗辅助化疗临床试验 III 期大肠癌期大肠癌 (N=4,800)mFOLFOX6 mFOLFOX6 FOLFIRI II/III 期大肠癌期大肠癌 (N=2,700)mFOLFOX6 mFOLFOX6+贝伐单抗贝伐单抗 N0147 NSABP C-08 FOLFIRI+/-西妥昔单抗西妥昔单抗 二个试验相二个试验相继失败，目继失败，目前无任何使前无任何使用单克隆抗用单克隆抗体进行
12、辅助体进行辅助治疗的任何治疗的任何证据。证据。结肠癌辅助化疗策略 1.I 期-观察 2.II 期(低危，dMMR)-观察 3.II 期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类 4.II 期(高危)-FOLFOX，XELOX 5.III期-FOLFOX，XELOX 6.不主张联合单抗 复发转移患者的一线化疗 CPT-11 180 mg/m2 IV+LV5FU2 FOLFIRI L-OHP 100 mg/m2 IV+LV5FU2 R FOLFIRI PD PD PD A组组 B组组 PD Tournigand C,de Gramont,et al.J Clin Oncol.2004 V 308 设计
13、GERCOR协作组随机对照研究 FOLFOX6 FOLFOX6 56%0.99 0.26 4%15%FOLFIRI（n=69）FOLFOX（n=81）20.6 21.5 一线二线治疗的OS（月）一线治疗的PFS（月）54%缓解率 FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A组组 B组组 P值值 NS 8.5 8.0 0.003 二线治疗的PFS（月）2.5 4.2 序贯两个方案的治疗可获得 20个月生存期 一线二线治疗的TTP（月）14.2 11.8 0.64 Tournigand C,de Gramont,et al.J Clin Oncol.2004 选择要点选择要点 如果患者
14、有慢性腹泻,FOLFOX优先;如果辅助治疗结束后一年内复发,FOLFIRI优先;如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI;体质差的患者,优先选择CapOX.AVF2107 Crystal Coin临床研究 仅适合新辅助仅适合新辅助 如何为患者创造再次手术的机会？如何为患者创造再次手术的机会？入组病人入组病人:晚期或复发晚期或复发 R FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2 FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85
15、mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h Falcone et al.,ASCO 2007 结结 果果 FOLFIRI N=122 FOLFOXIRI N=122 P-value RR*(%)34 60 12;III期与高危期与高危II期患者需要奥沙利铂方案辅助化疗期患者需要奥沙利铂方案辅助化疗;卡培他滨有利于降低骨髓毒性；卡培他滨有利于降低骨髓毒性；奥沙利铂或伊立替康方案一线化疗，并可互为二线奥沙利铂或伊立替康方案一线化疗，并可互为二线;贝伐珠和西妥昔（联合伊立替康）一线化疗贝伐珠和西妥昔（联合伊立替康）一线化疗;打打停停有利于提高患者的生活质量；打打停停有利于提高患者的生活质量；三药方案提高近期有效率，增加手术机会。三药方案提高近期有效率，增加手术机会。小小 结结