1、前列腺癌的全雄阻断前列腺癌的全雄阻断 昆明医学院附一院昆明医学院附一院 曹宁生曹宁生 历史回顾：历史回顾：Pca的内分泌治疗不是一个新课题，追踪的内分泌治疗不是一个新课题，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：它的发展历史可到一个世纪以前：1893年年 White提出睾丸切除治疗提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。获得一定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。激素的依赖。1941年年 Huggins首先倡导首先倡导睾丸切除治疗睾丸切除治疗Pca明显改善患者明显改善患者一般情况，延缓病情进展，获诺一般情况，延缓病情进展，获诺贝尔奖。贝尔奖。C
2、harles Brenton Huggins Endocrine-induced regression of cancers Conclusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated 前列腺癌激素治疗的奠基人前列腺癌激素治疗的奠基人 去势治疗前列腺癌的提出：去势治疗前列腺癌的提出：切除睾丸或使用切除睾丸或使用 己烯雌酚己烯雌酚(DES)可可以缓解前列腺癌患者症状以缓解前列腺癌患者症状，并且可以，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低
3、。使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。Huggins Nobel Prize 1971年年 Schally 合成合成LHRH-A进行药物去势，减少体内睾酮再次进行药物去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。获诺贝尔奖。两次在两次在Pca研究领域内获奖研究领域内获奖都是有关内分泌治疗，使内分泌都是有关内分泌治疗，使内分泌治疗在治疗在Pca治疗领域内获得明确治疗领域内获得明确地位。地位。近年来前列腺及其癌肿与性近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础研究方面的不激素的关系在基础研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基断深入，使内分泌治疗概念的基础理论、临床应用不断发展与完础理论、临床应用不断发展与完善，现已
4、成为善，现已成为Pca治疗领域内一治疗领域内一个不可缺少的重要内容个不可缺少的重要内容。Pca是异质性很强的恶性肿是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性瘤，有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留了原来前列腺细胞癌变后仍保留了原来的生物特性。的生物特性。内分泌治疗目的内分泌治疗目的阻断雄阻断雄激素对激素对Pca的继续作用，造成癌的继续作用，造成癌细胞不利的生长环境，促进癌细细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患胞凋亡，控制病情进展，延长患者生命。者生命。雄激素阻断的途径：雄激素阻断的途径：1、去除、去除T的
5、来源的来源外科或药物去势外科或药物去势 2、抑制垂体释放黄体生成素（、抑制垂体释放黄体生成素（LH）如如E2应用应用 3、抑制类固醇的合成，使、抑制类固醇的合成，使T生成受阻生成受阻如氨基如氨基导眠能。导眠能。4、阻断、阻断T对靶器官的效应作用。对靶器官的效应作用。二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗方式日趋多样化、发展，治疗方式日趋多样化 全雄阻断全雄阻断 前列腺所依赖的雄激素来源前列腺所依赖的雄激素来源 肾上腺雄激素肾上腺雄激素 外周细胞外周细胞 脂肪肌肉脂肪肌肉 血液循环血液循环 肾上腺肾上腺 LH ACTH LHRH CRH 睾丸
6、睾丸间质间质 细胞细胞 下丘脑下丘脑 脑垂体脑垂体 反馈调控反馈调控 抗雄激素药物的提出抗雄激素药物的提出 能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的 相互作用以抑制前列腺癌的生长相互作用以抑制前列腺癌的生长 抗雄激素抗雄激素 抗雄激素抗雄激素 甾类：甾类：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制水平分别抑制LHRH及及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。地孕酮等，具有心血管毒性。非甾类：非甾类：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，与雄激素受体竞争性结合
7、，达到抑制雄激素的作用，如如Fugerel(福至尔福至尔)、Nilutamide（尼鲁米特）、（尼鲁米特）、Bicalutamide（比卡鲁胺）等。（比卡鲁胺）等。NO2 CF3 NHCOCOH CH3 CH3 CH3 抗雄激素的化学结构抗雄激素的化学结构 NH OH C CH3 CH2 SO2 F CF3 C O 比卡鲁胺比卡鲁胺 羟基氟他胺羟基氟他胺 O NO2 CF3 N C CH3 CH3 O C NH C OAc C=O CH3 CH2 CH3 CI O 尼鲁米特尼鲁米特(RU 23908)环丙孕酮醋酸酯环丙孕酮醋酸酯 纯抗雄激素的作用机制纯抗雄激素的作用机制 雄激素受体雄激素受体
8、纯抗雄激素纯抗雄激素 睾酮睾酮 双氢睾酮双氢睾酮 竞争性抑制，有受体结合活性为竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:500 血清睾酮血清睾酮 血清双氢睾酮血清双氢睾酮 LH 性冲动性冲动 性功能性功能 乳房发育乳房发育 非甾类非甾类 升高升高 升高升高 升高升高 不变不变 不变不变 有有 甾类甾类 降低降低 降低降低 降低降低 降低降低 降低降低 无无 甾类甾类vs.非甾类抗雄激素非甾类抗雄激素 纯抗雄激素的比较纯抗雄激素的比较 氟他胺氟他胺 尼鲁米特尼鲁米特 比卡比卡鲁胺鲁胺 每 日 服 用 一 次每 日 服 用 一 次 乳房触痛乳房触痛 70 乳房肿胀乳房肿胀 55 性欲维持性欲维持 10
9、0 每 日 服 用 一 次每 日 服 用 一 次 暗适应延迟暗适应延迟 40 酒精不耐受酒精不耐受 10 恶心呕吐恶心呕吐 6 间质肺炎间质肺炎 3 每 日 服 用每 日 服 用 3 次次 乳房发育乳房发育 61 腹泻腹泻、腹痛腹痛 15 罕见淤胆性肝炎罕见淤胆性肝炎 抗雄激素药物的出现使前列腺抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化癌的激素治疗方式多元化 激素治疗的可选方式激素治疗的可选方式 去势治疗（去势治疗（Castration）抗雄激素（抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断（最大雄激素阻断（MAB）联合激素治疗（联合激素治疗（CAB）
10、MAB或CAB机制 1.肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：510%2.睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：9095%3.LHRHa通过抑制垂体通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除睾丸来源的雄激素手术去势直接去除睾丸来源的雄激素，但均但均对肾上腺来源的睾酮没有影响对肾上腺来源的睾酮没有影响。4.抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用的作用 5.去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全 客观依据客观依据 D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展：平均疾病进展：平均12-18月月 存存
11、 活活 率：平均率：平均23年年 部分切除睾丸的患者，前列腺中存在部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的浓度的DHT 静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分分钟后在前列腺内检测到携带标记物的钟后在前列腺内检测到携带标记物的DHT Ernstoff MS et al.Prostate cancer,1998 Geller J et al.J Urol 1984,132:693 Harper ME et al.J Endocrinol,1974,60:117 CAB治疗后治疗后DHT的清除的清除 012345前列腺内前列腺内DHT nd Labrie
12、 et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph,Springer:63 去势前去势前 去势后去势后 联合治疗联合治疗 nd=检测不到检测不到 IPCSG:研究设计研究设计 晚期前列腺癌晚期前列腺癌 (M0,M1)(n=586)随机分组随机分组 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg(n=293)戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg+氟他胺氟他胺 (n=293)Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11 IPCSG:总生存率总生存率 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg +氟他胺氟他胺(n=293)戈
13、舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg(n=293)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 20 40 60 80 100 时间时间(年年)生生存存病病例例%p=0.172 30 50 70 90 10 无明显差异无明显差异 Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11 EORTC 30853 试验试验:研究设计研究设计 已转移已转移(M1)前列腺癌前列腺癌 随机分组随机分组 戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=155)双侧双侧睾丸切除术睾丸切除术(n=155)Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-5
14、1 EORTC 30853:总生存率总生存率 0 2 4 6 8 10 0 20 40 60 80 100 戈舍瑞林戈舍瑞林 +氟他胺氟他胺(n=155)睾丸切除术睾丸切除术(n=155)时间时间(年年)生生存存病病例例%70 50 30 10 90 有明显差异有明显差异 Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51 许多研究比较了前列腺癌的全许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势，但是得出的雄阻断与单纯去势，但是得出的结论仍存在争议。结论仍存在争议。全雄阻断全雄阻断vs单纯去势单纯去势（无显著差别无显著差别）研究年限研究年限 样本数样本数 结果结果 Eis
15、enberger 1998 Zalcberg 1996 Voogta 1998 Ferrari 1996 1387 222 368 150 无进展生存期无进展生存期 20.4 vs.18.6月月 总生存期总生存期 33.5 vs.29.9月月 总生存期总生存期 23 vs.31月月 5年无进展率年无进展率 94.6%vs.92.9%5年存活率年存活率 90.9%vs.87.6%随访三年时无进展生存率及随访三年时无进展生存率及 总体生存率无差别总体生存率无差别 研究年限研究年限 样本数样本数 结果结果 Crawford 1989 Dijkman 1997 Denis 1998 Beland 19
16、90 Janknegt 1993 603 457 327 194 423 无进展生存率无进展生存率 16.5 vs.13.9月月 总生存期总生存期 35.6 vs.28.3月月 无进展生产率无进展生产率 21.2 vs.14.7月月 总生存期总生存期 37 vs.29.8月月 总生存率总生存率 34.0 vs.27.0月月 总生存率总生存率 24.3 vs.18.9月月 客观缓解客观缓解 43 vs.24 无进展生产率无进展生产率 20.8 vs.14.9月月 总生存率总生存率 37.0 vs.30.0月月 全雄阻断全雄阻断vs单纯去势单纯去势（有显著差别有显著差别）将一段时期内的一些设计和目将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综验结果组合成一组大样本进行综合分析，其结果也是可信的。合分析，其结果也是可信的。META-ANALYSIS PCTCG(荟萃分析荟萃分析)Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:an overview of the ran