1、血栓与止血常规七项检测血栓与止血常规七项检测 单卫民 2013.04.27 中国：中国：两千年前有了血栓原始概念 无病理资料 近代近代医学（医学（18181818年）年）Laechnec首次描述肺梗死：机制不详 18461846年年VirchowVirchow提出为深静脉血栓脱落导致 2020世纪世纪7070年前：年前：血栓栓塞与疾病有联系 2020世纪世纪70907090年代研究：年代研究：血栓栓塞性疾病成为威胁人类健康的非常重要因素 现代最重要的致死病因：现代最重要的致死病因：各种梗死 心肌梗死、脑梗死、肺梗死=癌症的5倍 血栓性疾病的发展史血栓性疾病的发展史 血栓性疾病的流行病学数据血栓
2、性疾病的流行病学数据 世界人口死亡原因分析世界人口死亡原因分析(WHO statistics)%5.1%6.3%9.0%12.5%14.2%24.5%血栓性疾病 感染 癌症 意外事故 5 10 15 20 25 30 肺部疾病 艾滋病 中国国家心血管病中心发布中国国家心血管病中心发布中国心血管病报告中国心血管病报告2011指出指出，我国心血管病（包括脑血管病）现患人数约为2.3亿亿，每10个成年人中就有2人患心血管病。我国人总死亡病因分析中，每5个死亡人中就有2人死于 心血管病。心血管病死亡占总死亡原因的41%，居各居各 种死因的首位种死因的首位。我国每天心血管病死亡9590人，估计每10秒钟
3、心血管 病死亡1人。血栓形成是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死或致残的直接原因，没有血栓就没有心血管病！血栓性疾病中，静脉血栓占70左右，动脉血栓占30左右。尸解资料显示，静脉血栓的发生率比动脉血栓高4倍，但只有11%15%被生前临床诊断。大多数静脉血栓没有症状，易被漏诊、误诊。国家采取的措施国家采取的措施 2004年中华医学杂志组织专家撰文，系统讲解血栓栓塞性疾病基础理论、诊断、治疗和预防共13讲 2005年中国医师协会循证医学专业委员会在全国全面启动“血栓栓塞性疾病防治技术推广血栓栓塞性疾病防治技术推广”项目 2007年中华医学会组织专家在全国500家医院举办“血栓性疾病预防
4、和抗血小板治疗临床策略”继续教育项目 多个专业学科出台血栓栓塞性疾病诊疗指南或专家共识 介入科介入科 血管外科血管外科 呼吸科呼吸科 ICU 普通外科普通外科 老年科老年科 肿瘤科肿瘤科 骨骨科科 内分泌内分泌 神经科神经科 肾病肾病科科 儿科儿科 妇产科妇产科 血栓血栓 动脉及静脉动脉及静脉 外科和内科外科和内科 心脏科心脏科 神经外科神经外科 血液科血液科 泌尿外科泌尿外科 创伤外科创伤外科 心胸外科心胸外科 血栓栓塞与疾病血栓栓塞与疾病 血栓栓塞与疾病血栓栓塞与疾病 覆盖临床各科覆盖临床各科 内、外、妇、儿、五官科等等所有学科 包含各个脏器包含各个脏器 血管血管：大小动脉、静脉、毛细血管
5、 最严重、最重要的血栓塞性疾病最严重、最重要的血栓塞性疾病 心、脑血管血栓病，深静脉血栓（DVT）肺栓塞的并发症，外周动脉闭塞性疾病以及DIC 出、凝血检查出、凝血检查到到血栓与止血检查血栓与止血检查 出、凝血出、凝血：强调出血为主，凝血为辅 血栓与止血血栓与止血：强调凝血（血栓形成）-出血性疾病：2030%-血栓性疾病：7080%静脉血栓70%，动脉血栓30%重点关注重点关注：血栓性疾病 现状现状 目前已通过FDA认证的血栓与止血项目有156种。发达国家占常规试验的三分之一，我国差距非常明显 血栓与止血的筛查试验并未完全普及 临床要求临床要求 出血性疾病的筛查和确诊 血栓性疾病与血栓前状态的
6、检查和预测 抗凝治疗和溶栓治疗的用药指导和预后估计 常用的血栓与止血检测项目常用的血栓与止血检测项目 血小板计数、血小板功能检测 PT、APTT、Fbg、TT 各种凝血因子、vWF AT、PC、PS FDP、D-D、2-PI、PLG 狼疮抗凝物 肝素 推荐常规筛查七项推荐常规筛查七项 含盖 血液凝固系统、抗凝系统和纤溶系统 为临床提供患者血栓与止血功能的基础信息 能实现自动化快速检测 成本较低 PT、APTT、Fbg、TT、AT、FDP、D-Dimer 1 1、PTPT的临床应用的临床应用 PTPT：秒计：秒计活动度活动度PTPT比值比值INRINR（国际标准化比值）（国际标准化比值）、评估外
7、源凝血因子缺陷、评估外源凝血因子缺陷 、评估肝病和维生素、评估肝病和维生素K K缺乏症缺乏症 、评估口服抗凝剂治疗评估口服抗凝剂治疗 、易栓症、血栓前状态和脑、肺等静脉血栓二级预防易栓症、血栓前状态和脑、肺等静脉血栓二级预防 、手术前止血功能的筛查手术前止血功能的筛查 14 PT反映4种维生素K依赖因子中的三种：F（凝血酶原）F F 华法林的作用 抗凝效果：减少F，效果相对较弱，起效需2d。抗栓效果：减少F和F，作用重要，起效需6d。PTPT对华法林的监测对华法林的监测 口服抗凝剂治疗的监测范围口服抗凝剂治疗的监测范围 16 2.53.0 心肌梗死、动脉血栓和人工瓣膜置换 2.53.0 反复性
8、深静脉血栓形成和反复性肺栓塞 2.02.8 治疗深静脉血栓形成、肺栓塞和脑缺血发作 2.02.5 腰部、股骨骨折手术 1.52.5 预防深静脉血栓形成 INRINR范围范围 疾疾 病病 17 2 2、APTTAPTT的临床应用的临床应用 评估内源凝血因子缺陷评估内源凝血因子缺陷 筛查狼疮样抗凝物筛查狼疮样抗凝物 监测肝素的临床应用监测肝素的临床应用 检测水蛭素的应用检测水蛭素的应用 手术前止血功能的筛查手术前止血功能的筛查 凝血因子抑制物和狼疮抑制物凝血因子抑制物和狼疮抑制物 APTT 延长 肝素与肝素与APTTAPTT 肝素通常采用APTT监测，以判断疗效，该值一般应维持于正常值的1.52.
9、5倍。不同设备与试剂APTT参考值略有不同。即使APTT在治疗范围内，也可出现严重的出血并发症。肝素与肝素与APTT APTT 肝素的耐药性肝素的耐药性 富组胺糖蛋白、弹力蛋白、PF4 等可竞争性抑制肝素 与抗凝血酶结合。遗传性抗凝血酶缺乏（AT 40%60%）。肝硬化、肾病综合征、DIC等（AT 30%）。上述情况存在时，即使给予大剂量肝素亦不能使 APTT延长。PTPT、APTTAPTT联合分析联合分析 3 3、纤维蛋白原（、纤维蛋白原（FbgFbg）的临床应用）的临床应用 1.监测凝血功能是否失效监测凝血功能是否失效 2.在手术前和血栓的溶栓、抗凝治疗在手术前和血栓的溶栓、抗凝治疗 3.
10、诊断局部缺血心脏病的危险性诊断局部缺血心脏病的危险性 4.预防血栓形成（独立因素）预防血栓形成（独立因素）5.肿瘤病人化疗、转移肿瘤病人化疗、转移 6.DIC 方法学问题方法学问题 Clauss法功能检测，操作简单，结果可靠，WHO推荐为Fib-C的参考方法（凝血酶为30100U/ml，OVB的pH值应在7.35）；PT演算法更快速，简便，且重复性较好，当Fib在正常范围或轻度异常时，与Clauss法结果差异不大，但当Fib5.0g/L或Fib1.5g/L时，PT演算法结果不可信，一般高于Clauss法；免疫法、比浊法和化学法操作繁琐，均非Fib功能检测法，故与生理性Fib活性不一定总是成平行
11、关系。4 4、凝血酶时间（、凝血酶时间（TTTT）原发性或继发性纤溶亢进时产生大量FDP，干扰纤维蛋白的聚合，导致TT延长。普通肝素或水蛭素治疗时，TT显著延长。溶栓治疗时，FDP增高，纤维蛋白原降低，TT延长。严重肝病、肝移植、恶性肿瘤、SLE、流行性出血热、过敏性休克等疾病可导致血浆肝素样物质增多。纤维蛋白原质或量的异常：低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症，TT延长。TT延长延长 硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白/甲苯胺蓝纠正试验甲苯胺蓝纠正试验 TT正常（被纠正）正常（被纠正）TT延长（不被纠正）延长（不被纠正）Fg/FDPs测定测定 肝素肝素/类肝素物质类肝素物质 正常血浆：患者血浆（正常血
12、浆：患者血浆（11）纠正试验）纠正试验 TT正常（被纠正）正常（被纠正）TT延长（不被纠正）延长（不被纠正）凝血因子缺乏凝血因子缺乏 凝血因子抑制物存在凝血因子抑制物存在 抗凝血酶（抗凝血酶（antithrombinantithrombin，ATAT ）由肝脏、血管内皮细胞、）由肝脏、血管内皮细胞、巨核细胞合成，巨核细胞合成，依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制剂，是人体内主要的血浆抗依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制剂，是人体内主要的血浆抗 凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%70%80%80%。ATAT与酶与酶1 1：1 1复合物复合物，这种共价
13、结合是不可逆的，这种共价结合是不可逆的，肝素作用于肝素作用于ATAT的赖氨酸残基从而大大增强的赖氨酸残基从而大大增强ATAT的抗凝酶活性的抗凝酶活性（20002000倍以上倍以上）。5 5、抗凝血酶、抗凝血酶(AT)(AT)XII 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白凝块 内源途径 XI IX VIII X V II 抗凝血酶抗凝血酶 外源途径 组织因子 VII 蛋白 C 系统 凝固抑制凝固抑制 肝素与肝素与ATAT 肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌肉组织中丰富。在体内、体外均具有抗凝作用。肝素作为辅因子，作用于AT的赖氨酸残基，可使AT灭
14、活凝血酶作用大大增强，促进AT与凝血酶结合更快，更稳定使凝血酶立即失活。UFH 分子量15000d 抗Xa与抗IIa活性相似 LMWH 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)UFHUFH与与LMWHLMWH抗凝机制抗凝机制 ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Curren
15、t Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175 ATAT缺陷缺陷 遗传性AT缺陷：导致VTE和PE，动脉血栓少见。合成障碍（肝脏受损）在肝硬化、重症肝炎、肝癌晚期、急性肝功能衰竭、早产儿等，由于合成减少，AT活性与水平减低，且常与疾病严重程度相关，可伴发血栓形成。消耗过度（DIC、脓毒血症、DVT、早幼粒白血病）。丢失过多：肾病综合征时，由于AT的分子量较小，易从尿液中随蛋白流失。高血压所致慢性肾功能衰竭也会造成AT的大量丢失，进而导致高凝状态或血栓形成。抗肿瘤治疗对抗凝血系统的影响抗肿瘤治疗对抗凝血系统的影响 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 引发血栓风险的机制引发血
16、栓风险的机制 环磷酰胺 肝肾损害（1）肝损害：AT、PC、PS合成减少（2）肾损害：AT大量丢失 氨甲喋呤 丝裂霉素 贝伐单抗 血管内皮损伤（1）AT合成减少（2）TM缺陷，PC活化障碍 沙利度胺 来那度胺 糖尿病对抗凝血酶的影响糖尿病对抗凝血酶的影响 凝血活化，消耗AntithombinAntithombin。血管内皮损伤引发AntithombinAntithombin活化障碍。肾脏损伤，导致AntithombinAntithombin从尿中大量丢失。酶活性中心被糖基化，AntithombinAntithombin活性降低。6 6、纤维蛋白（原）降解产物（、纤维蛋白（原）降解产物（FDPFDP）原发性、继发性纤溶亢进时，FDP 均增高。血管栓塞性疾病（AMI、CI、DVT）。白血病化疗诱导期后出血性血小板增多症。尿毒症、肝脏疾患或各种肿瘤。FDP/DFDP/D-二聚体的产生二聚体的产生 凝血系统凝血系统 组织因子途径组织因子途径 其他途径？其他途径？凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 FXIII FXIIIa 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白单体纤维蛋白单体 纤维蛋白原纤维蛋白原