1、从ATTENTION研究看 非甾体类抗炎药的安全性 安徽省立医院风湿免疫科安徽省立医院风湿免疫科 厉小梅厉小梅 20152015年年0707月月1818日日 NSAID的百年収展 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史）的发展简史 1860年 Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果 水杨酸合成 1863年 1899年 1960年 阿司匹林上市 上百种的NSAIDs逐步发展和上市 1971年 1991-1995年 2002年 环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成 发现COX-3 John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素
2、合成酶的学说 抗风湿抗风湿 NSAID 镇痛镇痛 退热退热 抗血小板聚集抗血小板聚集 老年痴呆病老年痴呆病 抑制肿瘤抑制肿瘤 NSAID的适应证的适应证 NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1 镇痛 但无抗炎作用 镇痛 但无抗炎作用 抗炎抗炎+镇痛镇痛 NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 NSAIDs类药物的疗效 已被全球认可 NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药 美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年 英国：2300万张处方/年,1200万张用于60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院病
3、人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40%5亿/年 非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害3 1.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005 May;128(5):1172-8 2 上消化道损害，短期服用即可发生 下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性 非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害1.Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Suppl.1998;51:8-16.2.Tramr MR et al.Pain.200
4、0;85:169-182.3.Singh G,et al.The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24 1.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题 1876 100多年前人们已意识到NSAIDs易导致胃肠道丌良事件1 1969 第1次报道NSAID导致的小肠损伤1 2002 ACR指出NSAIDs导致上消化道丌良事件的4个危险因素2 2010 LOGICA研究评估NSAIDs使用者的胃肠道危险因素存在情况3 2012 A
5、TTENTION调研国内首个RA/OA患者合幵GI高危因素及患者认知度的全国多中心横断面非干预调研 1.Neal M.Davies,et al.J Pharm Pharmaceut Sci.2000;3(1):137-155.2.Thomas J.Schnitzer,et al.Journal of Pain and Symptom Management.2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis.2010;69:1453-1458.2010年LOGICA研究简介 NSAIDs相关胃肠道危险因素 1 年龄60岁 2 有症状的消化道
6、溃疡史 3 消化丌良史 4 使用高剂量NSAID*5 使用2种NSAIDs*6 使用低剂量阿司匹林 7 使用糖皮质激素 LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级 胃肠道风险分级：-高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂或存在3种右表中的危险因素-中等风险：具备右表中仸何1项危险因素-低风险：丌具备右表中仸何危险因素 Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用亍治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸150 mg/d，醋氯芬
7、酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d；奈普生1000 mg/d；吡罗昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2种NSAIDs：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：华法林或双香豆素 2010年LOGICA研究结果 N=3293 需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者是胃肠道高危风险人群 Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.高风险 中等风险 低风险 患者比例(%)低风险 中等风险 高风险 86.6%国内首个关亍RA/OA患者GI高危因素 全国多中心横断面非干预调研 调研背景及目的 调研背景 NSAIDs是关节炎
8、患者最常应用的一类药物 关节炎合幵胃肠道(GI)高危因素的患者，GI风险最高可达正常人群的13.5倍 目前中国关节炎患者合幵GI高危因素的调查尚少 调研目的 调查国内处方NSAIDs关节炎患者GI危险因素収生情况 调查国内关节炎患者对亍服用NSAIDs的GI危险因素认知 调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况 调研概况 ATTENTION项目是由中国医师协会収起 全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究 全国25家医院风湿免疫科医生参不 通过调研4400例RA/OA患者 年龄大亍18岁确诊为OA或RA的患者 有至少6个月的OA或RA病史 有使用NSAIDs药物的指征 患者本人同意参
9、加问卷调查 常见胃肠道及心血管丌良事件危险因素 危险因素 胃肠道 心血管 1 年龄60岁 高血压 2 消化道出血/穿孔病史 高血脂 消化道溃疡病史 糖尿病史 3 使用抗凝药物 心血管病史*4 正在服用NSAIDs 5 使用糖皮质激素 6 使用低剂量阿司匹林 7 幽门螺杆菌感染 8 酗酒 9 吸烟*包括急性心肌梗死、心绞痛、急収症状 疾病分布 n=2516 n=1519 n=130 患者比例(%)36.47 60.41 3.12 010203040506070OARAOA合幵RA 关节炎患者胃肠道危险因素分布情况 N=4165 患者比例(%)63.29 40.43 31.14 28.26 14.
10、57 12.46 10.04 4.71 4.11 3.79 010203040506070丌同疾病患者胃肠道危险因素分布情况 N=4165 注：因为OA合幵RA患者130人，所以总数大亍4165 患者比例(%)56.03 38.75 30.50 18.68 17.47 16.86 11.46 5.58 5.34 4.85 68.56 27.93 46.90 11.87 5.18 9.71 40.14 4.16 2.76 3.59 01020304050607080OA(n=1649)RA(n=2646)服用NSAIDs、高龄、吸烟、使用低剂量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素 国内近一半的
11、关节炎患者 丌知晓胃肠道高危险因素的存在和危害 N=4165 患者比例(%)最常见的五大胃肠高危因素患者认知率较低 患者比例(%)N=4165 分布 丌知晓 关节炎患者CV风险分布情况 N=4165 患者比例(%)25.33 19.38 9.32 9.05 051015202530高血压 高血脂 心血管病史 糖尿病史 总 结 88.5%的关节炎患者合幵有1个以上的危险因素 11.55%的患者没有危险因素 24.54%的患者有1个危险因素 28.52%的患者有2个危险因素 35.39%的患者有3个以上的危险因素 关节炎患者合幵最多的GI危险因素 NSAIDs用药史(63.29%)吸烟(40.43
12、%)高龄(31.14.%)应用糖皮质激素(28.26%)使用低剂量阿司匹林(14.57%)ATTENTION研究显示：关节炎患者胃肠道危险因素认知情况(丌知晓率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激素(74.34%)吸烟(74.26%)使用低剂量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋杆菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)消化道溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%)研究表明：具有胃肠道危险因素人群収生 胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！Garc a Rodr guez LA,et al.Lancet 1994;343(8900
13、):769-72.1.Garc a Rodr guez LA,et al.Lancet 1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等，流行病学第四版，1997:56.3.Rodr guez LAG,et al.Arthritis Res 2001;3(2):98-101.4.Bardou M,et al.Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险 GI：gastrointestinal，胃肠道 *使用NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs *使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d 2 胃肠道危险因
14、素 高龄 高龄(年龄60岁)是収生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1 一项在英国进行的对1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究显示，不60岁人群相比，高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血、穿孔风险，可达13.2倍1。Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.胃肠道危险因素 长期使用NSAIDs NSAID可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子1。美国的报道显示，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人2。研究显示：150天内单次或多次使
15、用NSAIDs的患者収生胃肠道风险较未使用者增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道幵収症具有収生早4、収生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。1.李国庆.现代诊断不治疗.2005;16(6):378-379.2.蒋宗滨.中国疼痛医学杂志.2006;12(4):241-243.3.Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.4.Baskin WN,et a l.Ann Intern Med.1976;85(3):299-303.5.L anze FL,et al.Aliment Pharmacol Ther.1999;13(
16、6):761-7.6.S in g h,et al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.7.S in g h G,et al.The Journal Rheumatology.1999;26(56):18-24.胃肠道危险因素 使用糖皮质激素 使用糖皮质激素的患者収生胃肠道风险是正常人群的8.5倍。Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.胃肠道危险因素 使用低剂量阿司匹林 美国有58%的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3。1.吴小艳.药物丌良反应杂志.2010;12(2):149.2.Herlitz J,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2010;10(2):125-141.3.Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤 女，61岁，胃溃疡 男，66岁，胃溃疡 女，46岁，