1、1 药品审评中心：黄晓龙药品审评中心：黄晓龙 20112011-0808-03 03 原料药生产工艺及特性鉴定原料药生产工艺及特性鉴定 资料要求解读资料要求解读 2 一、前言一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读 四、存在的问题四、存在的问题 五、结语五、结语 目目 录录 3 一、前一、前 言言 CTDCTD格式与附件格式与附件2 2格式的主要区别格式的主要区别 格式不同格式不同 理念不同：系统全面的质控理念理念不同：系统全面的质控理念 如何在申报资料中体现这一理念？如何在申报资料中体现这一理念？进行系统全面的研
2、发：重视进行系统全面的研发：重视生产工艺的大生产工艺的大生产可行性与可控性（生产可行性与可控性（S.2S.2生产信息）生产信息）、杂、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（杂质控制的基础（S.3 S.3 特性鉴定）。特性鉴定）。4 原料药质量控制体系原料药质量控制体系 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制 环境控制环境控制 过程控制过程控制 工艺参数工艺参数 中间体控制中间体控制 前前 言言 5 二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读 3.2.S.2 生产信息生产信息 3
3、.2.S.2.1 生产商生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 6 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参
4、数参数 （4 4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 7（1）工艺流程图工艺流程图（Flow Chart）应包括如下信息：应包括如下信息：各起始原料各起始原料、中间体中间体、终产品的化学名称或代号终产品的化学名称或代号、化学化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数各步骤的操作参数（如温度如温度、时间时间、压力压力、pH值等值等）各步骤的过程控制点各步骤
5、的过程控制点 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 8 步骤1步骤2步骤4 中间体4（化学名称，分子式）步骤3 质控点1步骤5精制 终产品（粗品）（化学名称，分子式）终产品（化学名称，分子式）.SM1（化学名称，分子式）NNHO SM2（化学名称，分子式）CHONH2REt2NNH2N,N-二乙基乙二胺，C6H16N2 中间体3（化学名称，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu 中间体1（化学名称，分子式）溴乙酸叔丁酯，C6H11BrO2BrCO2tBu质控点3质控点4.中间体2（化学名称，分子式）质控点2步骤1：ZnBr2，CH2Cl2/5060，23h步骤2：Pd/C
6、-H2，甲苯步骤3：甲苯，NMP/加热回流 46h步骤4：CDI，甲醇/步骤5：浓硫酸，浓硝酸 精制：异丙醇，乙酸乙酯/室温，1.5MPa，1012h/9（2）工艺描述工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。参数以及中间体的质控指标。关注：关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详
7、细，应能使本专业的技术人员根据工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品符合标准的产品 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 10 举例：举例：某药物生产需经过某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步反应，工艺描述如下：步骤步骤1：*的烃基化反应（或的烃基化反应（或*的制备）的制备）成分成分 用量用量 SM1 75kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯 60L （*mol）ZnCl2 1kg 二氯甲烷二氯甲烷 200L 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 11 举
8、例举例（续续）：500L的反应釜的反应釜（重要设备需说明材质和型号重要设备需说明材质和型号）中加入中加入200L二氯甲烷二氯甲烷，搅拌条件下加入搅拌条件下加入75kg的的SM1和和60L的溴乙酸叔丁酯的溴乙酸叔丁酯，再加入再加入1kg的的ZnCl2，5060条件下搅拌反应条件下搅拌反应23h，锚式搅拌桨锚式搅拌桨，转速转速200rpm；HPLC法检测反应终点法检测反应终点，当起始原料当起始原料SM1的剩余量小于的剩余量小于1%时视为反应完全时视为反应完全。反应完毕反应完毕，反应反应液在液在90条件下浓缩至条件下浓缩至*L，冷却至冷却至*析晶析晶，得得到约到约90kg中间体中间体1，收率范围为收
9、率范围为*%*%。经检经检验验，中间体中间体1质量符合其内控标准后质量符合其内控标准后，用于下步反应用于下步反应。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 12（3）生产设备生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 关注：关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致一致（4）批量范围批量范围 说明大生产的拟定批量范围说明大生产的拟定批量范围 关注：关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次商业化生
10、产每批次的拟定批量范围为的拟定批量范围为30kg130kg。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 13 3.2.S.2.3 物料控制物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤所使用的步骤 明确标准（项目、检测方法和限度）明确标准（项目、检测方法和限度）提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）物料控制信息表物料控制信息表 物料名称物料名称 质量标准质量标准 生产商
11、生产商 使用步骤使用步骤 A USP31*步骤步骤1 B CP2010版版*步骤步骤1 E 企业标准企业标准*步骤步骤2 G 步骤步骤3 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 14 3.2.S.2.3 物料控制物料控制（续续）起始原料起始原料（SM）GMP监管的起点监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 终产品中杂质种类复杂终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标杂质含量超标 后续反应的投料比例不符后续反应的投料比例不符，副产物增加副产物增加，收率降低收率降低 反应异常反应异常，甚至无法进行甚至无法进行，如：如：-催化毒物
12、的存在使催化剂中毒催化毒物的存在使催化剂中毒 -水分含量高使格氏反应不能正常进行水分含量高使格氏反应不能正常进行 -3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 15 起始原料起始原料（续续）研究研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质控标准起始原料的质控标准项目的针对性（应项目的针对性（应结合起始原料的结合起始原料的工艺工艺进行分析控制）进行分析控制）-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控
13、香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目制项目 -手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 16 起始原料起始原料（续续）起始原料的质控标准起始原料的质控标准限度的合理性限度的合理性 三批三批SM的含量实测结果皆在的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为以上，标准限度定为 95%，依据不充分。，依据不充分。某某SM中含有中含有10%的杂质的杂质A，研究结果显示其存在对后，研究结果显示其存在对后 续反应无影响，终产品中无杂质续反应无影响，终产品中无杂质A及其他及其他0.1%的杂质的杂质 存在，存在，SM
14、标准中杂质标准中杂质A的限度定为的限度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的影响终产品的影响 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 17 起始原料起始原料（续续）从从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，的结构复杂，监管机构可能要求申请人：监管机构可能要求申请人：固定固定SM的来源，提供的来源，提供其其生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注供方法学验证资料，
15、以及检验报告，重点关注杂质情况杂质情况 提供对提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进生产商的审计报告，并对生产厂进行行延伸延伸检查检查 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 18 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 关键（关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。试验要求或其他有关的参数或项目。ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键步骤及关
16、键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。明显影响。需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 19 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 关键步骤：关键步骤：在在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的生产工艺和过程控制中需提供全部的工艺步骤工艺步骤（关键关键/非关键非关键），本模块重点阐述关键工本模块重点阐述关键工艺步骤艺步骤。列出所有关键步骤列出所有关键步骤（包括终产品的精制包括终产品的精制、纯化纯化工艺步骤等工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围及其工艺参数的控制范围。提供确定提供确定关键步骤关键步骤/关键工艺参数控制范围的关键工艺参数控制范围的依依据。据。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 20 关键步骤的界定关键步骤的界定（1）依据经验）依据经验“平顶型”反应“平顶型”反应 和“尖顶型”反应和“尖顶型”反应 尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键