1、 大肠癌化疗进展大肠癌化疗进展 云南省肿瘤医院云南省肿瘤医院 化疗研究中心一病区化疗研究中心一病区 邓明佳邓明佳 大大 肠肠 癌癌 西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。）。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：外科手术五年生存率：期期90%、期期70%-75%、期期35%-50%、期期5%。大约大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。病人最终死于本病。化疗：以化疗：以5-FU为基础为基础 许多单药中许多单药中5-FU疗效最肯定
2、（疗效最肯定（10%-15%）。）。以往以往5-FU联合方案疗效不超过单药。联合方案疗效不超过单药。半衰期短（半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性分钟），属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。药，长时间灌注疗效提高。生化调节（生化调节（LV）可令）可令5-FU增效。增效。给药方式：给药方式：CI 5-FU vs bolus 5-FU(JCO 1998 1611:301-308)6项共项共1219例例mCRC的的meta分析分析 CIV 5-FU i.v bolus 5-FU RR 22%14%mTTP(mo)7.1 6.7 mOS(mo)12.1 11.3 生化调节：生化调节：5-FU/LV
3、vs 5-FU 结果结果 5-FU/LV 5-FU P值值 RR 23%11%meta分析分析:项项 mOS(mo)11.5 11.0 1381例例(JCO,1992,10:896)*例数例数 1527 1224 RR 23%12%20%20%.三三线单药线单药10%10%，皮疹腹泻，皮疹腹泻(Erbitux,C225)(erbB-1)Panitumumab 全人单抗全人单抗 EGFR Cet.无效时可用无效时可用,同上同上 Bevacizumab 单抗单抗 VEGF-A 一线合用化疗，疗效一线合用化疗，疗效提高提高10%，生存延长，生存延长5个月个月(Avastin)Vatalanib 小分
4、子化小分子化合物合物 VEGF-TK 一线合用化疗，一线合用化疗，PFS改善改善,高血压、腹泻、高血压、腹泻、血栓血栓/栓塞栓塞(PTK787/ZK22584)Courtesy of Jos Baselga(modified)Metastasis Proliferation/Maturation Cell Repair/Survival Angiogenesis MAPK MEK Gene transcription Cell-cycle progression PI3-K RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT pY pY K K pY M G1 S G2 X X X
5、X X Mechanisms of Action-Cetuximab EGFR Cetuximab:mCRC(二线二线)作者作者 方案方案 例数例数 OR(%)TTP 生存生存(月月)Saltz Iri +C 121 22.5 _ _ C alone 57 9 _ 6.4 Cunningham Iri+C 218 22.9 8.6(BOND)C alone 111 10.8 1.5 6.9 Cunningham CBI 39 38 _ 8.5(BOND2)CB 35 23 _ 6.9 Lenz C alone 364 12 4.2 6.6 Pessino C alone 44 9.9 2.0
6、_ 小结小结:与以往用过多少化疗无关与以往用过多少化疗无关;可逆转可逆转Iri和和Ox的耐药的耐药性性;疗效与皮疹程度相关，疗效与皮疹程度相关，FDA已批准二线治疗。已批准二线治疗。Cetuximab:mCRC(一线一线)小结小结:一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效(81%);控制率控制率98%;病人易耐病人易耐受。受。-4.6%2%12%11%5%49%Both +C 33%FOLFIRI/FOLFOX 121 2006 Venook _ 41%vs71%CCI vs CCO 92 2006 Heinemann 22.7%72.7%FOLFOX4+C 47 2006 Coluc
7、ci 17%81%FOLFOX4+C 43 2004 Tabemero 45%43%FOLFIRI +C 52 2004 Rougier 41%48%IFL +C 29 2002 Rosenberg 21%74%AIO +C 21 2002 Lutz CP 方 案 例数 年份 作 者 P=0.014 Agents Targeting the VEGF Pathway VEGFR-2 VEGFR-1 P P P P P P P P Endothelial cell Small-molecule VEGFR inhibitors(TKIs)Ribozymes Anti-VEGFR antibodi
8、es Soluble VEGF receptors Anti-VEGF antibodies VEGF Anti-VEGFR antibodies Anti-VEGF antibodies Bevacizumab Trial in CRC Arms*N RR PFS(mo)mOS(mo)IFL alone 411 35%6.2 15.6 IFL+Avastin 402 45%10.6 20.3*Hurwitz et al.Proc ASCO 2003 Abstract 3646*FDA批准用于一线与化疗联合批准用于一线与化疗联合 E3200:HD Bevacizumab 随机随机III期试验期
9、试验(Giantonio et al.ASCO 2005 Abstract 2)A:FOLFOX4+B:FOLFOX4 C:BEV*结果结果 BEV(n=290)(n=289)(n=243)mPFS(mo)7.4 5.5 3.5 mOS(mo)12.5 10.7 10.2 G (%):Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/24 months in the TREE-2(+bevacizumab)coh
10、orta 1.0 0.8 0.7 0.5 0.3 0.1 0.9 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 Survival time(months)35 40 0 Probability TREE-1 TREE-2 aTreatment arms combined 21.426.8 14.521.6 95%CI 24.4 18.2 Median survival(months)TREE-2(n=213)TREE-1(n=147)Hochster H,et al.ASCO 2006(Abstract 3510).化疗化疗+靶向的靶向的比较：比较：mCRC（一线）一线）研究及
11、方案研究及方案 例数例数 ORR(%)DCR(%)PFS(mo）AIO 0604 CapOx/Bev.CapIri/Bev.244 54 55 79 80 9.9 12.5 CEC OG FOLFOX6/Cet.FOLFORI/Cet.77 74 43 45 83 77 17.4（OS)18.9 (OS)German AIO XELOX/Cet.XELIRI/Cet.68 74 61.8 52.7 97.1 83.4 9.2 8.4 结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存 均无明显差异，且安全性好。均无明显差异，且安全性好。Re
12、inacher-Schick AC.etal.ASCO 2008#4030 Cioleano TE.etal.ASCO 2008#4032 Heinemann V.etal.ASCO 2008#4033 0 6 12 18 24 1990s 5-FU/LV IFL FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI sequence IFL+bevacizumab Upfront oxaliplatinfluoropyrimidine+bevacizumab broke the 2-year overall survival barrier for the first time in a clinic
13、al study in mCRC 1960s Best supportive care 19701980s 5-FU Median overall survival(months)30 Oxaliplatin-fluoropyrimidine+bevacizumab 31m mCRC：个体化治疗个体化治疗 目的：效益最大，毒性最小目的：效益最大，毒性最小 个体化依据个体化依据：临床因素临床因素 药动学因素药动学因素 分子标记物药物遗传学分子标记物药物遗传学 5-FU：分子标记分子标记 疗效相关：疗效相关：低低TS(胸腺嘧啶合成酶）胸腺嘧啶合成酶）,dUTPase（尿嘧啶脱（尿嘧啶脱氧核糖三磷酸
14、核苷酸水解酶）氧核糖三磷酸核苷酸水解酶）,TP（嘧啶磷酸（嘧啶磷酸化酶）化酶）,DPD（二氢嘧啶脱氢酶）（二氢嘧啶脱氢酶）高高 MSI（微卫星不稳定性）（微卫星不稳定性）正常正常 P53,ras 低低 VEGF?毒性相关毒性相关：DPD缺陷，缺陷，血药稳态浓度血药稳态浓度(steady-state concentration,CSS)?Irinotecan：分子标记物分子标记物 疗效相关疗效相关 低低 TOP-1 高高 TS 凋亡倾向未改变凋亡倾向未改变 毒性相关毒性相关 SN-38 AUC(CPT-11的代谢物）的代谢物）葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶(glucuronyl transfe
15、rase,UGT)基因缺陷基因缺陷 UGT(1)尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶 与与SN-38代谢灭活有关代谢灭活有关 基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为 (TA)6TAA (TA)7TAA 伴酶水平的降低并减伴酶水平的降低并减 少对少对Irinotecan的清除的清除 TA7的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻 UGT(2)Hazama(ASCO 2006#3602)报道报道:期研究中，期研究中，UGTIAI多态性影响多态性影响MTD 6/6缺失者缺失者MTD150mg/m2 6/7突变者突变者MTD=100mg/m2 Mcleod等等(ASCO 20
16、06#3520)检查检查N9741试验中试验中520标本发现标本发现:UGTIAI基因型基因型7/7者有较高风险的者有较高风险的WBC UGTIAI不能预测不能预测RR,TTP和和OS.KRAS状态：预测状态：预测EGFR抑制剂的反应抑制剂的反应 研究研究 例例数数 方案方案 OR(%)mPFS(%）Wt Mt Wt Mt CRYSTAL 587 Cet./FOLFIRI FOLFIRI 59.3 43.2 36 40 9.9 8.1 7.6 8.7 OPUS 233 Cet./FOLFOX FOLFOX 61 37 33 49 7.7 7.2 5.5 8.6 EVEREST 191 Cet./Iri.Stan Cet./Iri.Esc.30.4 41.9 0 0 173 days 83 days Di Fiore 281 Cet./Iri.27.4 0 44 wks 36 wks Van Cutsem et al.ASCO 2008#LAB2 Teipar S.et al.ASCO 2008#4001 Bokemeyer C et al.ASCO 2008#4000 DI Fiore