1、1 第第 8 8 章章 妊娠期合理用药妊娠期合理用药 2 这是一个需要这是一个需要最大确定性的医学最大确定性的医学领域，但它具有的领域，但它具有的资料却是最少的。资料却是最少的。FDA 我国我国4%4%-6%6%新生儿有出生缺陷；新生儿有出生缺陷；100100万畸形儿的调查：万畸形儿的调查：先天性心脏病先天性心脏病 22万万 神经管畸形神经管畸形 10万万 唇腭裂唇腭裂 5万万 先天愚型先天愚型 3万万 3 历史回顾 19411941年，澳大利亚眼科医生年，澳大利亚眼科医生GreggGregg报道：妊报道：妊娠期风疹娠期风疹先天性白内障有关先天性白内障有关 风疹病毒风疹病毒(四周内四周内)80
2、%)80%严重畸形严重畸形 5050年代，有年代，有链霉素链霉素导致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害报道报道 6060年代，年代，乙烯雌酚乙烯雌酚(DES)(DES)事件：用事件：用DESDES预防预防“妊娠毒血症妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌期阴道腺癌 6060年代，年代，反应停反应停事件：事件：4 6060年代年代 沙立度胺沙立度胺 事件事件 海豹儿海豹儿 Phocomalia 德国德国5500例例 英国英国8000例例 日本日本300例例(10个月间个月间)5 妊娠期合理用药研究意义：防止滥用药物防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，了解妊娠期药动学
3、特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响 防止延误病情防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者，针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当用药适时适量适当用药 19711971年，孕妇用药率年，孕妇用药率97%97%19871987年，美国达拉斯医院，用药率年，美国达拉斯医院，用药率46%46%19861986年，英国统计：孕妇用药年，英国统计：孕妇用药36%36%我国目前，孕妇用药率我国目前，孕妇用药率85%85%6 本章主要内容本章主要内容：妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点 妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学 药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运 胎儿的药动学特点
4、胎儿的药动学特点 妊娠期合理用药妊娠期合理用药(本章重点本章重点)孕早期安全用药重要性孕早期安全用药重要性 FDA孕期用药分类孕期用药分类 孕期安全用药原则孕期安全用药原则 孕期常用药物的选择孕期常用药物的选择 分娩期临床用药分娩期临床用药 7 胎儿胎儿 母体母体 通过了解药物作用三环节：通过了解药物作用三环节：1.母体药动学母体药动学 2.胎盘药动学胎盘药动学 3.胎儿药动学及药物对胎儿的影响胎儿药动学及药物对胎儿的影响 掌握：掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择妊娠期合理用药原则及药物选择 药物药物 胎胎 盘盘 生物学组合单位生物学组合单位(Maternal-placental-fetal
5、unit,MPFU)部分部分 8 第1节 妊娠期药动学特点 由于胎儿生长发育的需要，由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物列适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的代谢动力学过程产生不同程度的改变改变。9 妊娠期可能影响药动学的生理变化妊娠期可能影响药动学的生理变化 10 妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学-1 药物吸收药物吸收 tmax 吸收减慢吸收减慢 胃酸减少胃酸减少 胃肠运动慢胃肠运动慢 早孕反应：妊娠呕吐早孕反应：妊娠呕吐 药物分布药物分布 结
6、合型药物结合型药物 分布容积分布容积 血浆容积加大血浆容积加大50%50%左右，药物左右，药物VdVd 白蛋白浓度低，游离药物浓度白蛋白浓度低，游离药物浓度 11 妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学-2 药物排泄药物排泄 经肝肾排泄的药物情况不一经肝肾排泄的药物情况不一 经肝：胆汁郁积，排出经肝：胆汁郁积，排出 经肾：滤过率增加约经肾：滤过率增加约50%，排出，排出 药物代谢药物代谢 活力活力 肝微粒体酶活性肝微粒体酶活性 药物降解减少药物降解减少 12 功能：功能：生物膜特性、代谢、内分泌生物膜特性、代谢、内分泌 （胎盘屏障）（胎盘屏障）构成：构成：血管合体膜（血管合体膜（VSM）合体滋养细胞
7、层合体滋养细胞层 基底膜基底膜 绒毛基质绒毛基质 绒毛内毛细血管内皮绒毛内毛细血管内皮 毛细血管基底膜毛细血管基底膜 第2节 胎盘药代动力学 胎盘的运转方向胎盘的运转方向：母血母血 胎儿血胎儿血 蜕膜蜕膜 绒毛膜绒毛膜 羊膜羊膜+13 胎盘示意图胎盘示意图 14 胎盘的结构与血循环模式图胎盘的结构与血循环模式图 箭头示血流方向，红色示富含营养与箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含的血，黑色示含代谢废物与代谢废物与CO2的血的血 子宫子宫A 绒毛间隙绒毛间隙 胎儿胎儿 毛细血管毛细血管 脐脐V 药物药物 羊膜羊膜 羊水羊水 15 1.胎盘的药物转运方式：胎盘的药物转运方式：被动扩散
8、被动扩散 胎盘药物转运的主要方式胎盘药物转运的主要方式 允许水允许水、电解质电解质、气体气体、分子量分子量1000的药物通过的药物通过 从从高高浓度到浓度到低低浓度转运浓度转运，不耗能不耗能，不需载体不需载体 转运速度受胎盘厚度影响转运速度受胎盘厚度影响 易化扩散易化扩散 如葡萄糖如葡萄糖、果糖果糖、半乳糖半乳糖、铁的转运铁的转运 从从高高浓度到浓度到低低浓度转运浓度转运，不耗能不耗能，需要载体需要载体 转运有饱和性转运有饱和性 经同一载体转运的物质有竞争性抑制经同一载体转运的物质有竞争性抑制 16 主动转运主动转运 如氨基酸如氨基酸、水溶性维生素水溶性维生素、钙等的转运钙等的转运 从从低低浓
9、度到浓度到高高浓度转运浓度转运，耗能耗能 膜孔滤过膜孔滤过 少见的转运方式少见的转运方式 从从高高浓度到浓度到低低浓度转运浓度转运 只允许分子量只允许分子量 脂肪脂肪 不同器官分布不同不同器官分布不同 肝血流大肝血流大 ，药物，药物60%60%-80%80%进入进入 脑血流充足，血脑屏障差，脑血流充足，血脑屏障差，CNSCNS易受损易受损 部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高 药物分布药物分布 22 特点特点 肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下代谢能力低下 肝外代谢：肾上腺、胎盘、
10、肾、肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺肺 结果结果 主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰叶酸代谢，致畸性增强，可干扰叶酸代谢，致畸 药物代谢药物代谢 药物排泄药物排泄 排泄缓慢排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除逆转运回母体再由母体消除 23 第4节 药物对胎儿的影响 及危险度分级 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 孕早期安全用药的重要性孕早期安全用药的重要性 药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级 孕期安全用药的原则孕期安全用药的原则 24 导致胎儿致畸的因素导致胎儿致畸的
11、因素：遗传因素遗传因素 25%25%胎儿基因型胎儿基因型 环境因素环境因素 10%10%化学物质化学物质 1%1%-5%5%药物药物 其他因素其他因素 60%60%母体的营养、母体的营养、疾病、精神状态疾病、精神状态 更多是由于更多是由于多种因素多种因素交互作用的结果。交互作用的结果。25 药物引起的先天畸形是药物引起的先天畸形是 遗传因素遗传因素与与药物药物相互作用的共同结果相互作用的共同结果 特点：特点：某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。官有选择作用。药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器靶器官形成期
12、。官形成期。致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。相关性。畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。生理、生化反应及行为的异常。26 全或无全或无 27 孕早期安全用药的重要性：孕早期安全用药的重要性：一、药物与致畸的关系一、药物与致畸的关系 1 1 全或无期全或无期：受精后两周内使用药物：受精后两周内使用药物，对胎儿是对胎儿是“全全”或或“无无”的影响的影响，“全全”即杀死胚胎形成自然流产即杀死胚胎形成自然流产，“无无”即完全没有影响；即完全没有影响；2 2 敏感期敏感期：3
13、3-1212周周(3 3个月个月)内内，胚胎发育胚胎发育、胎儿器官分化阶胎儿器官分化阶段段，药物毒性药物毒性、病毒感染破坏新生细胞病毒感染破坏新生细胞，致严重结构致严重结构畸形畸形。3 3 后期后期：生殖系统生殖系统、神经系统持续分化神经系统持续分化，药物主要影响这药物主要影响这些系统的功能些系统的功能，致致发育迟缓或生长停滞发育迟缓或生长停滞。4 4 出生后的影响出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖道畸形与腺癌道畸形与腺癌 28 二、药物致畸性评定：二、药物致畸性评定：已知的致畸药物已知的致畸药物 乙醇乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心酒精综合症
14、，颜面异常、肢体心 脏畸形、低体重儿和脏畸形、低体重儿和CNS障碍障碍 沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）：海豹肢：海豹肢 抗肿瘤药物抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等：氮芥类、环磷酰胺等 叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维：甲氨蝶呤、异维A 酸酸 抗生素抗生素：四环素、氯霉素：四环素、氯霉素 性甾体激素性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮：乙烯雌酚、甲睾酮 碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。等。(书表书表8-1)流行病学调查存在诸多不确定因素流行病学调查存在诸多不确定因素 29 常见有致畸作用的常见有致畸作用的 10 类药物类药物（王怀良）（王怀良）抗惊厥和抗癫痫药抗惊厥和抗癫
15、痫药 苯妥英钠苯妥英钠 抗躁狂症抗躁狂症 碳酸锂碳酸锂 性激素类、避孕药性激素类、避孕药 普利类降压药普利类降压药 抗生素抗生素 氨基糖苷类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类磺胺类 维生素维生素 A类类异维异维A酸酸 抗凝药抗凝药 维生素维生素K 肝素和香豆素类肝素和香豆素类 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 甲氨甲氨蝶呤、抗代谢药蝶呤、抗代谢药 糖皮质激素糖皮质激素 抗甲状腺药抗甲状腺药 PTU 第二个反应停事件第二个反应停事件 30 药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级(美国美国FDAFDA，19791979)A A类类：在设对照组的研究中在设对照组的研究中,妊娠前妊
16、娠前3 3个月应用未见对胎个月应用未见对胎儿有损害迹象，儿有损害迹象，是最安全的一类是最安全的一类（书举例错误）（书举例错误）B B类类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类部分药物属于此类 C C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，或对动物及人均无充分研究资料。或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！使用必须慎重！D D类：类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，必须应用，效益危害时效益危害时,而又无合适替代药物时使用而又无合适替代药物时使用 X X类：类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。可能达到的有利作用。孕妇禁用孕妇禁用 31 孕期安全用药的8项原则：安全、有效、权衡对母胎利弊安全、有效、权衡对母胎利弊 怀孕初怀孕初3个月，尽量避免用任何药物个月，尽量避免用任何