1、妊娠期哺乳期用药妊娠期哺乳期用药 内蒙古医学院基础药理教研室 马丽杰 妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。60年代“反应停”年代“反应停”造成造成数以千计数以千计“海豹儿”的降生，“海豹儿”的降生，震惊世界。震惊世界。“反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，“反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。人们对孕妇用药产生恐惧。人们对孕妇用药产生恐惧。妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。妊
2、娠期合理用药概述妊娠期合理用药概述 妊娠期药代动力学特点 药物在孕妇药物在孕妇体内的体内的 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 均有不同程均有不同程度的改变。度的改变。妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加3550，血，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加量增加，体液总量平均增加8000m1，故，故妊娠期药物分布容积明显增加
3、。妊娠期药物分布容积明显增加。妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布 药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，妊娠期白蛋白减少，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。体外试验游离型增加的常用药：体外试验游离型增加的常用药：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可妊娠期苯妥英钠等
4、药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约过率增加约50，主要从尿中排出的药物，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。加以重视。药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，在妊娠的整个过
5、程中，母体母体-胎盘胎盘-胎儿形成一个胎儿形成一个生物学和药代动力学的单生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传的特殊器官起着重要的传送作用。送作用。药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模特性具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药 物 在 胎 盘 的 转 运 部 位 是 血 管 合 体 膜药 物 在 胎 盘 的 转 运 部 位 是 血 管 合 体 膜(vasculo(vasculo-syncyticalsyncytical membranemembr
6、ane，VSM)VSM)，膜的膜的厚度与药物的转运呈负相关厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积与绒毛膜表面积呈正相关呈正相关。妊娠晚期时妊娠晚期时VSMVSM厚度仅为早期妊娠的厚度仅为早期妊娠的1010左右左右。药物通过胎盘的影响因素 1 1.药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环散进入胎儿血循环。2 2.药物分子的大小药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎分子量小的药物易通过胎盘盘。3 3.药物的离解程度药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗离子化程度低的经胎盘渗透较快透较快。4 4.与蛋白的结合力与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通
7、药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比过胎盘的药量成反比。5 5.胎盘血流量胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响运有明显影响。1.胎儿对药物的吸收 通过胎盘进入胎儿体内的药物被胎儿直接吸收，而进入羊水中的药物则通过胎儿皮肤被吸收或被胎儿吞咽（约从妊娠12周开始）进入胃肠道被吸收，从胎儿尿中排出的药物又可被胎儿吞咽重新进入胃肠道吸收入胎儿体内形成羊水肠道循环。胎儿的药代动力学特点 2.药物在胎儿体内的分布 药物在胎儿体内分布与胎儿血流分布一致。约60%至80%的血液进入胎儿肝、脑。胎儿的肝、脑器官相对较大，血流多。胎儿血脑屏障弱，药物易进入中枢神经系统。
8、胎儿缺氧时，胎儿体内血液再分配，脑血流量增加，药物更集中在脑部。随着胎龄增加，脂溶性药物随脂肪的分布而分布。3.胎儿对药物代谢 肝脏是胎儿药物代谢的主要器官，但其功能尚未发育完善，酶系统解毒功能差。4.胎儿对药物的排泄 胎儿肾脏从妊娠1114周开始有排泄功能，但胎儿肾小球滤过率很低，排泄功能差，药物的代谢产物主要有胎盘运转到母体排出体外。有一些药物经代谢后形成大分子低脂溶性的代谢物，不易通过胎盘进入母体，故容易引起药物及其代谢物的积蓄。胎儿药物治疗学 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿胎儿治疗学治疗学。如给孕妇间断吸如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常
9、并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟促胎肺成熟，防治肺玻防治肺玻璃样变等璃样变等。妊娠期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在受孕后的在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。导致某些系统和器官畸形。妊娠妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。用药
10、应特别慎重。用药与致畸的关系 畸形主要发生在器官形成期畸形主要发生在器官形成期 妊娠妊娠4个月以后个月以后，胎儿胎儿绝大多数器官已形成绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低；药物致畸的敏感性降低；对尚未分化完全的器官对尚未分化完全的器官(如生殖系统如生殖系统)仍有可能受损；仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育发育，故药物的影故药物的影响一直存在响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期不表现在新生儿期，而是而是在若干年后才显示出来在若干年后才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致青春期如孕妇服用己烯雌酚致青春期少女阴道腺
11、癌少女阴道腺癌。药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；乙醇；抗肿瘤药物抗肿瘤药物 如白消安如白消安、苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥、氮芥氮芥、环磷酰胺环磷酰胺、甲氨蝶呤甲氨蝶呤、氟尿嘧啶氟尿嘧啶、硫嘌呤硫嘌呤、溶癌灵等溶癌灵等。抗生素抗生素 青霉胺青霉胺、四环素四环素、氯霉素等氯霉素等。性甾体激素性甾体激素 如己烯雌酚如己烯雌酚、氯米芬等氯米芬等。戊酸钠戊酸钠、三甲双酮三甲双酮、苯妥英钠苯妥英钠、沙立度胺沙立度胺(反应停反应停)及香豆及香豆素类素类，(如华法林如华法林)。药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的
12、不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类是最安全的一类，如青霉素钠如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研但临床研究未能证实或无临床验证资料究未能证实或无临床验证资料。多种临床常多种临床常用药属此类用药属此类，如红霉素如红霉素、磺胺类磺胺类、地高辛地高辛、氯苯那敏等氯苯那敏等。药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准 药物对胎儿危害的分类标准 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用胎的作用，但在人类缺乏
13、研究资料证实但在人类缺乏研究资料证实。如硫如硫酸庆大霉素酸庆大霉素、氯霉素氯霉素、盐酸异丙嗪等盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗但治疗孕妇疾病的疗效肯定孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物又无代替药物，权衡利权衡利弊后再应用弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等链霉素等。X类：证实对胎儿有危害类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物妊娠期禁用的药物。所有的性激素及相关的药物都属于所有的性激素及相关的药物都属于X 类，只有黄体酮类，只有黄体酮属于属于D类。妊娠期无特殊需要不应使用。类。妊娠期无特殊需要不应使用。他汀类降脂药。他汀类降
14、脂药。甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate等抗代谢的药物。等抗代谢的药物。异维甲酸异维甲酸Isotretinoin皮肤用药。皮肤用药。艾司唑仑艾司唑仑Estazolam精神神经药。精神神经药。其他：康复龙其他：康复龙OxymethoIone ，利巴韦林，利巴韦林Ribavirin，碘甘油碘甘油Iodinated glycerol，鹅脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸Chenodeoxycholic acid 等。等。属于属于X类的药物类的药物 妊娠期禁止使用的药物妊娠期禁止使用的药物（一）妊娠全期禁用的药物 抗菌类 四环素、链霉素、氯霉素、和霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、环丙氟哌酸、氟哌酸、磺胺嘧啶
15、 抗疟药 磷酸氯喹、奎宁、乙胺嘧啶 抗癫痫药 苯妥英钠、三甲双酮、扑癫酮、二苯基海因、反应停 麻醉药 海洛因、笑气、乙醚 抗精神病药 苯丙胺、丙咪嗪、氟哌啶醇、吩噻嗪类 降压药 二氮嗪、心得安、利血平 抗凝药 双香豆素、苯印二酮 抗甲状腺药 硫脲嘧啶、他巴唑、甲亢平、放射性碘 降血糖药 甲苯磺西脲、氯磺丙脲 维生素类 维生素A、D、K 抗肿瘤药 药名略 激素类药 睾丸素、丹那唑、雌激素、孕激素、避孕药、肾上腺皮质激素 其他 酒精、吸烟（二）妊娠早期禁用药物 强力霉素 金霉素 土霉素 乙酰水杨酸 非那西丁 安定 利眠宁 眠尔通 碳酸锂 氯丙嗪 苯丙胺 丙嗪 双香豆素 华法令 烟酰胺 （三）妊娠晚
16、期禁用药物 新生霉素 复方磺胺甲基异恶唑 法华令（四）孕期禁用的中药 大黄 芒硝 黑白丑 淡竹叶 黄连 地肤子 谢干 马齿苋 丹皮 犀角 枳实 厚朴 丹参 郁金 五灵脂 桃仁 红花 没药 三棱 王不留行 皂角刺 车前子 通草 木通 滑石 瞿麦 白蒺藜 代赭石 蜈蚣 附子 肉桂 牛膝 鳖甲 妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药单药有效的避免联合用药 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；有无不良影响的新药；小剂量有效的避免用大剂量。小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用早孕期间避免使用C类、类、D类药物。类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。药物，则应终止妊娠。妊娠期常用药物妊娠期常用药物 抗感染药物抗感染药物 强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 抗高血压药抗高血压药 抗惊厥药抗惊厥药 平喘药平喘药 降血糖药降血糖药 止吐药止吐药 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 性激素类药性激素类药 分娩期临床用药 产程中镇痛药、麻醉药的应用产程中镇痛药、麻醉药的应用 子宫收缩药和子