1、2023/2/25 1 妊娠期用药评价妊娠期用药评价 THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY DURING GESTATION 2023/2/25 2 主 要 内 容 妊娠期与用药有关的生理变化 妊娠期药动学特点 药物在胎儿体内的药动学 妊娠期各阶段用药特点 妊娠期常用药物及注意事项 分娩期临床用药 哺乳期临床合理用药 2023/2/25 3 随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成
2、对胎儿的不良影响。病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。例如，例如，60年代初，因服用沙立度胺（年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐而造成反应停）治疗妊娠呕吐而造成800010000名短肢畸形名短肢畸形“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。假想。据国内外报道，据国内外报道，1971年孕妇用药率为年孕妇用药率为97%，而我国，而我国孕产妇用药率高达孕产妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴
3、，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。安全至关重要。2023/2/25 4 很多畸形与遗传因素有关，有很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常与染色体异常有关。有关。3到到5由子宫内感染造成，而另外有由子宫内感染造成，而另外有3到到5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的的。仅有很小的一部分，大约占总数的1到到2，被，被认为与妊娠期间的药物使用有关。认为与妊娠期间的药物使用有关。50年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但
4、未引起充状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但未引起充分注意。分注意。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。胞癌。2023/2/25 5 妊娠前妊娠前3 3个月是药物致畸作用的敏感期，个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第1414周到胎儿出生后周到胎儿出生后4 4周，有些药物如四环素、周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新
5、生儿可能发生不良反应，痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。亦应禁用或慎用。2023/2/25 6 新药的上市新药的上市 新药的上市新药的上市 致死实验致死实验 LD50 致畸实验致畸实验 致突变实验致突变实验 染色体改变染色体改变 2023/2/25 7 妊娠期影响药动学的母体生理性改变妊娠期影响药动学的母体生理性改变 生理性指标生理性指标 改变程度改变程度 心输出量 增加3050 心率 增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量 增加6080 肝血流量 增加75%血浆容量 增加50%血浆蛋白浓度 下降30%胃肠张力/运动 下降30%肾小球滤过率 增加50%2023/2/25 8
6、 妊娠期妇女用药的特殊性妊娠期妇女用药的特殊性 妊娠期药物应用的二重性 胎盘屏障的特殊性 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性 2023/2/25 9 妊娠期药物应用的二重性妊娠期药物应用的二重性 随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降 用药不当，给母体和胎儿带来严重危害 药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加 2023/2/25 10 胎盘屏障的特殊性胎盘屏障的特殊性 胎盘屏障 胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构 胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用 2023/2/25 11 孕妇用药的规
7、律和趋势孕妇用药的规律和趋势 由于药物对胎儿的毒副作用，孕妇对用药极其慎重，甚至恐惧 孕妇用药率从1971年的86下降为1987年的46；英国仅为35；我国孕妇用药率偏高，为85 2023/2/25 12 制定特殊治疗方案的必要性制定特殊治疗方案的必要性 孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异 按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度 2023/2/25 13 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 药物吸收 经口给药的吸收 早、中期胃酸分泌减少，晚期增多；胃肠蠕动和排空能力减弱 造成药物吸收
8、延缓，Tmax（血浓度达峰时间）延长，Cmax（峰浓度）偏低。吸入给药的吸收 由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量增加 2023/2/25 14 药物分布 表观分布容积表观分布容积 妊娠期妇女血容量增加妊娠期妇女血容量增加35355050%，血浆增血浆增加多于红细胞增加加多于红细胞增加，引起血液稀释引起血液稀释（生理生理性贫血性贫血），心输出量增加心输出量增加，体液总量平均体液总量平均增加增加80008000mlml，VdVd增大增大。所以所以，一般说来孕一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。2023/2/25 15 药物与
9、血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，非结合型药物增加，可经胎盘进入胎儿体内 血浆蛋白结合率高的药物血浆蛋白结合率高的药物 地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地塞米松、水杨酸、磺胺类 2023/2/25 16 药物代谢 由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢；药物排泄 心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快 妊娠晚
10、期，仰卧位时肾血流量减少，药物排出缓慢 2023/2/25 17 三、胎盘药物动力学三、胎盘药物动力学 在妊娠过程中：母体在妊娠过程中：母体胎盘胎盘胎儿形成一个生物学和胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。1 1胎盘的结构特点与功能胎盘的结构特点与功能 胎儿与母血不直接流通胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔由胎盘绒毛膜板相隔，有有转运转运、代谢和内分泌功能代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性并具有生物膜特性，所以有很所以有很多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输药物在胎盘的运输部 位
11、是 血 管 合 体 膜部 位 是 血 管 合 体 膜（vasculovasculo-synciticalsyncitical-membranemembrane，VSMVSM），随妊娠期的延长随妊娠期的延长，膜厚度减小膜厚度减小，到后期仅为妊娠产到后期仅为妊娠产早期的早期的1010%。有些药物如巴比妥有些药物如巴比妥、阿托品阿托品、抗生素抗生素、维生素等经维生素等经1 1-8 8分钟即可到达胎儿体内分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡并可与母体血运达平衡，如：如：阿托品阿托品1 1mgmg经经6 6minmin可使胎儿心跳加快可使胎儿心跳加快。2023/2/25 18 2023/2/25
12、19 2 2胎盘的运输方式胎盘的运输方式 (1 1)扩散作用：脂溶性高扩散作用：脂溶性高、分子量低于分子量低于250250的的中性分子和中性分子和NaNa+、K K+可通过胎盘可通过胎盘。(2 2)主动转运：主动转运：如氨基酸如氨基酸、水溶性维生素水溶性维生素、钙钙、镁等镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血此时胎儿血中的药物浓度高于母血。(3 3)胞饮作用：胞饮作用：药物通过合体细胞吞噬作用药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体进入胎体，如蛋白质如蛋白质、病毒及抗体等病毒及抗体等。(4 4)通过膜孔或细胞裂隙：是少见的转运方通过膜孔或细胞裂隙：是少见的转运方式式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似胎
13、盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡凡分子量小于分子量小于100100的药物可以通过的药物可以通过。2023/2/25 20 3 3影响药物通过胎盘的因素影响药物通过胎盘的因素 (1 1)药物脂溶性和解离度药物脂溶性和解离度 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环循环。如安替比林如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘散形式通过胎盘。反之反之，较则慢较则慢，如肝素等如肝素等。(2 2)药物分子量大小药物分子量大小 小分子药物比大分子药物扩散速度快小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量分子量200200500500的药物易通过胎盘的药
14、物易通过胎盘，分子量分子量70070010001000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。2023/2/25 21 (3 3)血浆蛋白结合力血浆蛋白结合力 既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘胎盘。(4 4)胎盘血流量胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病合并糖尿病、心脏心脏病病，妊娠高血压等妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障可破坏胎盘屏障，使胎盘使胎盘的渗透及转运发生变化的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通可使一些原本
15、不易通过胎盘屏障的药物变得易通过过胎盘屏障的药物变得易通过。2023/2/25 22 胎盘对药物的生物转化 胎盘具有氧化、还原、水解和结合等代谢形式 氢化可的松、泼尼松可被代谢失活 地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内 2023/2/25 23 胎儿药物动力学胎儿药物动力学 药物进入胎儿体内的途径 药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)进入胎儿体内；妊娠后期多数药物可经VSM进入胎儿体内 胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80流入肝脏首过效应 经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收羊水肠道循环 2023/2/25 24 胎儿药代动力学特点 1.吸收 绝大多数药物经胎盘直接
16、进入胎儿体内。羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/201/10，药物以游离型为主 胎盘吸收与羊水肠道循环 2.分布 血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全 2023/2/25 25 3.代谢 胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30 60；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度 芳香族化合物致畸 特点：将脂溶性高、极性小的药物代谢成脂溶性小、极性大的药物。4.排泄 胎儿肾小球滤过率甚低 四环素、氯霉素、反应停 代谢后极性强 水溶性高的药物较难通过胎盘屏障 地西泮、反应停等属此类 2023/2/25 26 胎儿的首关效应胎儿的首关效应 脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应 另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统 2023/2/25 27 胎儿药物治疗学胎儿药物治疗学 近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗胎儿心律不齐的药物胎儿心律不齐的药物，又如又如，对估计要早产的孕对估计要早产的孕妇妇，妊娠期用肾上腺皮质类固醇促使胎儿肺提前妊娠期用肾上腺