1、广州医学院第三附属医院广州医学院第三附属医院 药剂科药剂科 20102010-1212-1818 妊娠期用药妊娠期用药的的风险风险评估评估 前言前言 妊娠期安全用药，古有言之妊娠期安全用药，古有言之 2020世纪世纪6060年代早期，年代早期，LenzLenz和和McBrideMcBride分别报道，沙利度胺导分别报道，沙利度胺导致新生儿“海豹肢畸形”，引起全世界关注。致新生儿“海豹肢畸形”，引起全世界关注。前言前言 5050年来年来 形成共识：多种物质（含部分药物）可导致流产、死胎、先形成共识：多种物质（含部分药物）可导致流产、死胎、先天缺陷、遗传疾病等，且这些物质仍在不断发现中；天缺陷、遗
2、传疾病等，且这些物质仍在不断发现中；医务人员和孕妇，乃至全社会，对妊娠期用药的风险意识明医务人员和孕妇，乃至全社会，对妊娠期用药的风险意识明显提高，相关知识日渐丰富；显提高，相关知识日渐丰富；针对药物致畸的三级预防，卓有成效，尽管有许多新药上市，针对药物致畸的三级预防，卓有成效，尽管有许多新药上市，先天缺陷的比例（先天缺陷的比例（3%3%-4%4%）并无增长。）并无增长。已被证实具有人体胚胎已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物及其他因素胎儿毒性的药物及其他因素 介质介质 症状症状 ACE抑制剂和抑制剂和AT-II受体拮抗剂受体拮抗剂 无尿症无尿症 雄激素雄激素 女性男性化女性男性化 抗代谢药，
3、苯巴比妥抗代谢药，苯巴比妥/扑米酮、苯妥英扑米酮、苯妥英 多发性畸形多发性畸形 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 婴儿松弛综合征婴儿松弛综合征 四环素四环素（15周后）周后）牙齿变色牙齿变色 卡马西平卡马西平 脊柱裂和多种畸形脊柱裂和多种畸形 可卡因可卡因 中枢神经系统、肠和肾损伤中枢神经系统、肠和肾损伤 香豆素类抗凝血药香豆素类抗凝血药 香豆素综合征香豆素综合征 己烯雌酚己烯雌酚 阴道发育不良和肿瘤阴道发育不良和肿瘤 已被证实具有人体胚胎已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物及其他因素胎儿毒性的药物及其他因素 介质介质 症状症状 米索前列醇米索前列醇 莫比乌斯序列征和四肢萎缩莫比乌斯序列征和四肢萎
4、缩 青霉胺青霉胺 皮肤松弛皮肤松弛 维甲酸，维生素维甲酸，维生素A（25000IU/d）听力、中枢神经系统、心脏血管听力、中枢神经系统、心脏血管 骨骼发育异常骨骼发育异常 沙利度胺沙利度胺 四肢畸形（海豹肢畸形）、自闭症四肢畸形（海豹肢畸形）、自闭症 丙戊酸丙戊酸 脊柱裂和多发性畸形脊柱裂和多发性畸形 电离辐射电离辐射 小头畸形和白血病小头畸形和白血病 碘中毒碘中毒 可逆性甲状腺功能减退可逆性甲状腺功能减退 铅铅 认知发育迟缓认知发育迟缓 锂锂 三尖瓣下移畸形三尖瓣下移畸形 甲基汞甲基汞 脑瘫和智力低下脑瘫和智力低下 酒精酒精 胎儿酒精综合征胎儿酒精综合征 三级预防三级预防 1 1级级:药品的
5、上市前监督和上市后监督；药品的上市前监督和上市后监督；2 2级：防止有缺陷的胎儿出生；级：防止有缺陷的胎儿出生；3 3级：出生后的早期干预和治疗。级：出生后的早期干预和治疗。但这些远远不够！但这些远远不够！80%80%以上的孕妇可能使用处方药或非处方药以上的孕妇可能使用处方药或非处方药 一般会接触一般会接触3 3-8 8种药物种药物 社会关注点社会关注点 妊娠期药物无意暴露的风险评估妊娠期药物无意暴露的风险评估 妊娠期药物有意暴露的选择妊娠期药物有意暴露的选择 妊娠期妇女的特殊药物代谢动力学妊娠期妇女的特殊药物代谢动力学 主要内容主要内容 妊娠期用药的分类管理妊娠期用药的分类管理 妊娠期用药的
6、风险评估与沟通妊娠期用药的风险评估与沟通 妊娠期用药风险分类妊娠期用药风险分类 FDAFDA妊娠期药物风险分类（妊娠期药物风险分类（20002000年发布）：美国食品和药物管理局根据年发布）：美国食品和药物管理局根据 药药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A A、B B、C C、D D、X 5X 5个级个级别。别。A A类：类：人类的对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。人类的对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。B B类：类：动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验
7、证明有不良作动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作 用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。C C类：类：不能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏关研究，不能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏关研究，但但 对孕妇的益处大于对胎儿的危害。对孕妇的益处大于对胎儿的危害。很多在妊娠期常用的药物属于此类很多在妊娠期常用的药物属于此类 D D类：类：对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处
8、超过对胎儿的危危 害。但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。害。但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。X X类：类：妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妇妇 的益处，属妊娠期禁用药。的益处，属妊娠期禁用药。妊娠期用药分类妊娠期用药分类 欧州妊娠期药物风险分类（欧州妊娠期药物风险分类（20072007年）年）首选药物首选药物 次选药物次选药物 单次用药单次用药 具有潜在致畸性具有潜在致畸性 禁忌用药禁忌用药 抗生素类药物妊娠期风险分类抗生素类药物妊娠期风险分类 分类分类 药物药物
9、妊娠期用药风险妊娠期用药风险 FDAFDA等级等级 青霉素类青霉素类 阿莫西林阿莫西林 首选。毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，孕期首选首选。毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，孕期首选 B B 头孢菌素类头孢菌素类 头孢拉定头孢拉定 头孢呋辛头孢呋辛 头孢丙烯头孢丙烯 可用可用。此类药可通过胎盘此类药可通过胎盘，目前无此类药致畸的报道目前无此类药致畸的报道，在孕期血浆在孕期血浆半衰期较非孕期短半衰期较非孕期短。最好不要使用新药最好不要使用新药。第二代和第三代头孢菌素第二代和第三代头孢菌素（尤其是头孢替坦尤其是头孢替坦）应用后常伴随严重的出血症状应用后常伴随严重的出血症状 B B 大环内脂类
10、大环内脂类 红霉素红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 罗红霉素罗红霉素 慎用。因分子量较大，不易通过胎盘。可用于青霉素过敏者和衣原慎用。因分子量较大，不易通过胎盘。可用于青霉素过敏者和衣原体、支原体感染者。体、支原体感染者。首选首选红霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙红霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作为治疗弓形虫病的霉素、罗红霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作为治疗弓形虫病的药物。药物。B B 四环素类四环素类 四环素四环素 禁用。为致畸药，此类药容易通过胎盘，并与钙离子紧密络合而影禁用。为致畸药，此类药容易通过胎盘，并与钙离子紧密络合而影响胎儿牙齿和骨骼的发育
11、，引起牙齿黄染和骨骼发育异常。响胎儿牙齿和骨骼的发育，引起牙齿黄染和骨骼发育异常。D D 氨基糖甙类氨基糖甙类 庆大霉素庆大霉素 大观霉素大观霉素 禁用或慎用。此类药物易通过胎盘，脐血药物浓度明显升高，对孕禁用或慎用。此类药物易通过胎盘，脐血药物浓度明显升高，对孕妇及胎儿有一定危害（肾毒性和听力损害）妇及胎儿有一定危害（肾毒性和听力损害）D D 抗生素类药物妊娠期风险分类抗生素类药物妊娠期风险分类 磺胺类磺胺类 复方新诺明复方新诺明 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 孕期慎用，分娩前禁用。本类药物易通过胎盘，动物实验有致畸作用，孕期慎用，分娩前禁用。本类药物易通过胎盘，动物实验有致畸作用，但人类无报道
12、。孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。同时但人类无报道。孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。同时还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症 B/DB/D 喹诺酮类喹诺酮类 环丙沙星环丙沙星 诺氟沙星诺氟沙星 司帕沙星司帕沙星 禁用禁用。此类药物对骨和软骨有很强的亲和力此类药物对骨和软骨有很强的亲和力，可引起动物不可逆的关节可引起动物不可逆的关节病病，或影响胎儿软骨发育或影响胎儿软骨发育。C C 氯霉素氯霉素 禁用。可通过胎盘并进入乳汁，对骨髓有抑制作用，可引起“灰婴综合禁用。可通过胎盘并进入乳汁，对骨髓有
13、抑制作用，可引起“灰婴综合征”。征”。洁霉素类洁霉素类 克林霉素克林霉素 慎用。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全慎用。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全 B B 硝基咪唑类硝基咪唑类 甲硝唑甲硝唑 慎用。动物实验中发现其存在致癌性，过去分类为慎用。动物实验中发现其存在致癌性，过去分类为C C类，有报道类，有报道17001700例早例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来FDAFDA已将其列为已将其列为B B类药。美国疾病预类药。美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。避免大量、短期用药。防控制中心已推荐其用于孕
14、期阴道滴虫病的治疗。避免大量、短期用药。B B 替硝唑、替硝唑、奥硝唑奥硝唑 慎用。动物实验无致畸性，但妊娠妇女中无对照研究慎用。动物实验无致畸性，但妊娠妇女中无对照研究,替硝唑禁用于妊娠前替硝唑禁用于妊娠前3 3个月个月 C C 首选青霉素首选青霉素 头孢菌素类不要使用新药头孢菌素类不要使用新药 大环内酯类首选红霉素，其次为第二代的大环内酯类抗生大环内酯类首选红霉素，其次为第二代的大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素；素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素；甲硝唑甲硝唑 权衡利弊后使用，需避免大量、短期用药权衡利弊后使用，需避免大量、短期用药 泌尿道感染泌尿道感染 磺
15、胺类药物、呋喃妥因（妊娠后期不宜应用，足月孕妇禁用，磺胺类药物、呋喃妥因（妊娠后期不宜应用，足月孕妇禁用，以避免胎儿发生溶血性贫血的可能）和磷霉素以避免胎儿发生溶血性贫血的可能）和磷霉素 避免使用四环素、氯霉素、喹诺酮类、氨基糖苷类；避免使用四环素、氯霉素、喹诺酮类、氨基糖苷类；妊娠期抗生素用药指导妊娠期抗生素用药指导 药物药物 妊娠期用药风险妊娠期用药风险 FDAFDA等级等级 阿昔洛韦阿昔洛韦 可用。本品可抑制可用。本品可抑制DNADNA的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：581581例例孕期使用此药者，畸形发生率未增加。孕期使用此药者，畸形发生率未增加。B
16、 B 更昔洛韦更昔洛韦 慎用慎用 C C 干扰素干扰素 孕期最好不用孕期最好不用 拉米夫定拉米夫定 可用于孕期可用于孕期AIDSAIDS的治疗的治疗 C C 齐多夫定齐多夫定 C C 金刚烷胺金刚烷胺 不推荐使用。动物实验发现有致畸风险不推荐使用。动物实验发现有致畸风险 C C 利巴韦林利巴韦林 禁用。动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现禁用。动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现致畸性和胚胎毒性致畸性和胚胎毒性 X X 抗病毒类药物妊娠期风险分类抗病毒类药物妊娠期风险分类 药物药物 妊娠期用药风险妊娠期用药风险 FDAFDA等级等级 制霉菌素制霉菌素 可用。作为治疗口腔、肠道、阴道黏膜表面念球菌感染的药物。大量可用。作为治疗口腔、肠道、阴道黏膜表面念球菌感染的药物。大量数据表明，阴道途径给予该药不会产生胚胎毒性或致畸作用数据表明，阴道途径给予该药不会产生胚胎毒性或致畸作用 B B 克霉唑克霉唑 可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未发现有胚胎毒性。可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未发现有胚胎毒性。B B 咪康唑咪康唑 可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未