1、 巨幼细胞贫血 同济医院血液科 梁爱斌 巨幼细胞贫血定义 叶酸或者维生素B12缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所致的贫血 此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又称为幼红细胞增殖异常性贫血 分类 根据缺乏物质的种类分为：单纯叶酸缺乏性贫血、单纯维生素B12缺乏性贫血以及叶酸维生素B12同时缺乏性贫血 根据病因分为：营养不足、吸收不良、代谢异常、需要增加 流行病学 经济不发达地区 或者进食新鲜蔬菜、肉类较少的地区 我国：叶酸缺乏者多见于陕西、山西、河南等 欧美：维生素B12缺乏或者有内因子抗体者多见 高危因素：偏食、自身免疫疾病、肿瘤 病因及发病机制 叶酸代谢
2、及缺乏 叶酸的代谢及生理作用：四氢叶酸是体内转移“一碳基团”，包括甲基（-CH3）、甲酰基（-CHO）、甲烯基（-CH2）、次甲基（-CH）及羟甲基（-CH2OH）等的过程中起辅酶作用；另一来源系在组氨酸分解代谢中的亚氨甲酰谷氨酸和四氢叶酸作用生成N5-亚氨甲酰四氢叶酸和谷氨酸。这些辅酶型叶酸携带各种一碳基团从而参与体内一些重要生化反应：如参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的合成，尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）和N5.10-甲烯基四氢叶酸形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）和二氢叶酸。dTMP是合成DNA重要原料：参与嘌呤环中碳2及8的合成；参与蛋氨酸的合成，系将N5甲基四氢叶酸的甲基转移到同型半胱氨酸，形成蛋
3、氨酸 叶酸缺乏的原因：摄入减少：食物加工不当、挑食 需要量增加：妊娠、婴幼儿、甲亢 吸收障碍：腹泻、肿瘤、消化道疾病 利用障碍：药物干扰 叶酸排出增加：血液透析、酗酒 维生素B12代谢及缺乏的原因 维生素B12代谢及生理作用：为含钴的维生素，化学名钴胺（cobalamin），仅由某些微生物所合成，人体所需的维生素B12主要从动物性食物，如肉类、肝、鱼、蛋和乳制品等中摄取。成人每天需要量约2.5g，一般饮食中的供给量已远超过需要量。正常成人体内含维生素B12总量约为25mg，其中约2mg贮存在肝内，因此单纯因食物中含量不足而导致缺乏者极为罕见。具有代谢活性的钴胺有两种：甲基钻胺和腺甙钻胺。药用维
4、生素B12系氰钻胺，它必需在体内转变为活性形式才能被组织所利用。甲基钴胺系蛋氨酸合成酶的辅酶，蛋氨酸系体内合成蛋白质的必需氨基酸，且S-腺甙蛋氨酸又是体内许多重要酶反应的甲基提供者。腺甙钻胺是L-甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，促使L-甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A 食物中的维生素B12游离后，和胃液中的R结合蛋白形成稳定的复合物，当后者进入十二指肠又被消化，维生素B12游离后和内因子相结合 维生素B12-内因子复合物可防止蛋白酶的消化而进入远端回肠，和回肠绒毛刷状缘的粘膜受体结合，结合后的复合物被摄取进入回肠粘膜细胞；内因子被破坏，维生素B12和另一种运载蛋白-运钴胺蛋白相结合。维生素B1
5、2运钴蛋白复合体被分泌入血液循环，即可被肝、骨髓和其他组织细胞所摄取。循环的维生素B12大多数系和运钴胺蛋白结合 和运钴胺蛋白相结合的维生素B12在血中清除极快，而和运钻胺蛋白结合的维生素B12则须要数天才能清除 维生素B12缺乏原因 摄入减少：完全素食 吸收障碍：内因子缺乏、胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏、肠道疾病、先天性内因子缺乏、药物、肠道寄生虫 利用障碍：先天性TCII缺乏引起Vit B12 输送障碍、麻醉药物 维生素B12缺乏对丙酰CoA-代谢的影响 临床表现 维生素B12和叶酸缺乏的临床表现基本相似，都可引起巨幼细胞性贫血、白细胞和血小板减少，以及消化道症状如食欲减退、腹胀、腹泻
6、及舌炎等，以舌炎最为突出，舌质红、舌乳头萎缩、表面光滑，俗称“牛肉舌”，伴疼痛 维生素B12缺乏时常伴神经系统表现，如乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎、亚急性或慢性脊髓后侧索联合变性，后者多见于恶性贫血，小儿和老年患者常出现精神症状，如无欲、嗜睡或精神错乱。叶酸缺乏可引起情感改变 实验室检查 血象 大细胞性贫血：MCV MCH 均增高 网织红细胞计数可正常 重者全血细胞减少 血片：可见红细胞大小不一 中央淡染区小时，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞 中性粒细胞核分叶过多 维生素B12和叶酸代谢以及与DNA合成的关系 巨幼细胞贫血血象巨幼细胞贫血血象 骨髓象 增生活跃或者明显活跃 红系
7、增生显著 巨幼变（胞体大，胞浆成熟，核幼浆老）粒系亦有巨幼变 成熟粒细胞多分叶 巨核细胞体积增大 分叶过多 骨髓铁染色增多 巨幼细胞贫血骨髓象巨幼细胞贫血骨髓象 巨幼细胞贫血骨髓象巨幼细胞贫血骨髓象 血清维生素B12及叶酸测定 血清维生素B12低于74pmol/L 血清叶酸低于6.8nmol/L 红细胞叶酸低于227nmol/L 其他 胃酸降低 内因子抗体及Schilling试验 尿高半胱胺酸24小时排泄量增加 血清间接胆红素可稍高 鉴别诊断 造血系统肿瘤性疾病：如急性非淋巴细胞白血病M6型，MDS 有红细胞自身抗体的疾病：如温抗体型自身免疫性溶血性贫血，Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少 治疗 原发病治疗：如胃肠道疾病等 补充缺乏的营养物质：叶酸缺乏：口服叶酸 510mg bidtid 至贫血消失停用 （如同时伴有维生素B12缺乏，需补充维生素B12，否则可加重神经系统症状）维生素B12缺乏：500ug im biw 预防及预后 纠正偏食 以及不良烹饪习惯 对高危人群进行适当干预 多数患者预后良好