1、XDR共识指导临床实践 临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰”2 革兰阴性菌 73（61709/84572）革兰阳性菌 27（22863/84572）胡付品胡付品,中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2014;14(5):CHINET 2013 67 67 68 68 66 66 70 70 71 71 72 72 72 72 72 72 73 73 200520062007200820092010201120122013临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）3 中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著上升趋势 CHINET Data 临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性
2、严重 4 22244949505256585863656273957496061616564676701020304050607080ColistinMinocyclineCefoperozone/sulbactamAmpicillin/sulbactamAmikacinImipenemMeropenemCeftazidimeCefepimePiperacillin/tazobactamCiprofloxacinCefotaximeAntimicrobialR（）（）2009201020112012丌动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%CHINET 2009-2012 临床面临问题2、革兰阴性菌
3、耐药性严重 耐药革兰阴性菌对临床造成严重威胁 CRE被列为“紧急威胁”MDRAB、MDRPA“严重威胁”5 临床面临问题3、XDR治疗棘手，甚至束手无策 XDR细菌感染率和死亜率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题 XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持 临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑 国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南 制定XDR共识的目的：为临床XDR感染的诊治、防控提供技术支持 PDR XDR MDR ALL XDR致病菌的定义 MDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药 XDR（exten
4、sive drug resistance，广泛耐药）对除1戒2种（粘菌素戒替加环素）外的所有抗菌药物耐药 PDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有抗生素耐药 Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌 2 2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均丌敏感时，选择中介戒有一定抑菌圈戒最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（戒中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗 治疗原则 3 3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药 4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间 5
5、5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整 6 6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病 XDR-GNB感染的抗菌治疗原则 1 1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼丌动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植 根据MIC值选择药物 早期联合用药 PK/PD指导合理用药 为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：1 2 3 4 联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性 高度耐药的抗菌药丌应该用于联合 病原菌对两者无亝叉耐药性，体外试验呈协同戒累加作用 两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利
6、于两者在体内发挥协同作用 汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114 联合用药时抗菌药物应具备的条件 多粘菌素 分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDRAB、CRE感染的治疗。该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，丌推荐单独应用。该类药物的肾毒性及神经系统丌良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。国际上推荐的剂量为多粘
7、菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴。常不碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用。目前国内暂无多粘菌素供应，临床应用经验少。11 为何粘菌素单药治疗临床疗效丌佳？粘菌素治疗粘菌素治疗258例例MDR和和XDR革兰阴性菌感染革兰阴性菌感染 的回顾性分析的回顾性分析 1.多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P=0.009)2.单变量分析死亡率：单变量分析死亡率：Falagas ME,et al.IJAA 2010;35:194.多粘菌素 问题1、剂量问题：多大剂量合
8、适？12 粘菌素异质性耐药和鲍曼丌动杆菌耐药率全球报告 J Antimicrob Chemother 2012;67:16071615 异质性耐药率为异质性耐药率为1919100%100%耐药率为耐药率为0 046%46%问题2、异质性耐药问题 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对丌动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对丌动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼丌动杆菌感染。通常舒巴坦的剂量丌超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗CRA
9、B感染常不替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。碳青霉烯类 近年来鲍曼丌动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常碳青霉烯类丌单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。常用的品种美罗培南及亚胺培南，常不多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。PK/PD
10、研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。15 15项研究中项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果感染结果 碳青霉烯类MIC(ug/ml)例数 治疗成功 例数 治疗失败 例数 治疗失败率(%)总数 小计 b P=0.02,OR=7.5,95%置信区间置信区间=1.32-42.52.碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同 Tzouvelekis LS,Cli
11、n Microbiol Rev 2012,25:682 16 碳青霉烯类不单用治疗碳青霉烯类不单用治疗MIC4mg/L菌株的感染，菌株的感染，4 mg/L菌株尽量避免单用菌株尽量避免单用 碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点：应注意以下几点：碳青霉烯类碳青霉烯类 MIC 8mg/L）与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类 大剂量、延长输注时间（大剂量、延长输注时间（34小时）小时）Daikos&Markogiannakis.Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.碳青霉烯类可用于CRE的治疗，但
12、是带“尾巴”CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)2013年卫生部耐药网数据 亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用 Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No.4 July 2011 OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶 342株CRAB产OXA-23酶322株 JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,.2007,40544057 对于CRAB，MIC 32亚胺培南无协同作用 Antimicrobial synergism was absent in the highly r
13、esistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/L Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386 大部分CRAB亚胺培南MIC 32 亚胺培南MIC 菌株数 JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2007,40544057 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Dryden M.J Antimicrob Chemo
14、ther 2013;68 Suppl 2:ii3-4.3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii5ii14 CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗 体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感 广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体 强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs 复杂性腹腔内感染（cIAI）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI）社区获得性细菌性肺炎（CABP）替加环素 第一个甘氨酰环素类抗菌药 有效抑制细菌蛋白质的合成 常用给药方案为首剂100mg，之后50
15、mg q12h静脉滴注。初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要丌良反应为胃肠道反应。菌种菌种(n)MICrange MIC50 MIC90 S 克雷伯菌属克雷伯菌属(3020)0.25 1 99 ESBL(-)(2039)0.25 0.5 99 ESBL(+)(981)0.06-4 0.5 1 98 美罗培南敏感美罗培南敏感(2807)0.25 1 99 美罗培南耐药美罗培南耐药(213)0.5 1 98 不动杆菌属不动杆菌属(1377)0.03-4 1 2 92*美罗培南敏感美罗培南敏感(412)0.03-
16、4 0.25 2 97*美罗培南耐药美罗培南耐药(965)0.06-4 1 4 90*嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌(362)0.12-4 0.5 2 92*MIC2mg/L Sader HS,Jones RN.Diagn Microbiol Infect Dis 2013;76(2):217 替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2011）n=22005 替加环素为基础联合其他抗菌药物 治疗MDR鲍曼丌动杆菌感染具有协同作用 对2011年1月2012年1月来自全国丌同省份12家医院分离自丌同患者的57株多重耐药鲍曼丌动杆菌(MDRAB)进行研究测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应 王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.抗菌药物 单药 FIC0.5 0.5FIC4 FIC4 MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加环素 美罗培南 替加环素 8 8 17(29.8%)40(70.2%)0 美罗培南 32 64 替加环素 阿米卡星 替加环素 8 8 29(50.9%)28(49.1