1、1 第四章 循环系统药物循环系统药物 Circulatory System Agents 2 心血管系统失调心血管系统失调,会引起严重的疾病会引起严重的疾病 维维持持生生命命最最重重要要的的系系统统 3 心血管药物的特点心血管药物的特点 作用机制复杂作用机制复杂 影响因素极多影响因素极多 要求药物具有高度选择性要求药物具有高度选择性,毒副作用小毒副作用小 淘汰率极高淘汰率极高 4 心血管药物的分类心血管药物的分类 强心药强心药 Cardiotonic Drugs 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal Drugs 抗心律失常药抗心律失常药 Antiarrthymic Drugs 抗高血压
2、药抗高血压药 Antihypertensive Drugs 降血脂药降血脂药 Antilipidermic Drugs 5 心血管药物作用的靶点心血管药物作用的靶点 离子通道离子通道 各种受体和递质各种受体和递质 酶酶 本书教材分类本书教材分类 6 第一节第一节 -受体阻滞剂 -Adrenergic Receptor Block AgentsAdrenergic Receptor Block Agents 7 b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 b b-受体受体(肾上腺素受体肾上腺素受体)的分布的分布 b b1 1 受体亚型受体亚型 心脏心脏 b b2 2 受体亚型受体亚型 血管及支气管平滑肌血管及
3、支气管平滑肌 同一器官可同时存在同一器官可同时存在b b1 1和和b b2 2亚型亚型 8-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类 以两种受体亚型亲和力的差异分类以两种受体亚型亲和力的差异分类 非选择性非选择性 -受体阻滞剂受体阻滞剂 选择性选择性 1-受体阻滞剂受体阻滞剂 非典型非典型 -受体阻滞剂受体阻滞剂 P143 9 非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂-肾上腺素受体肾上腺素受体阻滞剂阻滞剂 又称又称-受体拮抗剂受体拮抗剂 其发现和临床应用是其发现和临床应用是2020世纪里程碑药物之一世纪里程碑药物之一 主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常、
4、偏头痛、青光眼等心律失常、偏头痛、青光眼等 代表药物代表药物：普萘洛尔普萘洛尔 10 普萘洛尔普萘洛尔 ONHOHHPropranolol 盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 11 结构与命名结构与命名 1 1-(1(1-甲基乙基甲基乙基)-氨基氨基-3 3-（1 1-萘氧基）萘氧基）-2 2-丙醇丙醇 盐酸盐盐酸盐 1 12 结构特点结构特点 ONHHOH.HCl取代芳环取代芳环 仲胺仲胺 氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）S S体体左旋左旋活性强活性强 药用外消旋体药用外消旋体 13 发现发现-1 1948年年,Ahlquist,首次提出肾上腺素有两首次提出肾上腺素有两种受体种受体-、50年代中期，年
5、代中期，Black提出研制提出研制受体阻滞受体阻滞剂的课题剂的课题 14 发发 现现-2 异丙肾上腺素是一个较强的异丙肾上腺素是一个较强的b b-受体受体激动剂激动剂 OHOHNHCH3CH3OH异丙肾上腺素异丙肾上腺素Isoprenalin ClNHCH3CH3OHCl3.4-二氯二氯异丙异丙肾上腺素肾上腺素DCI NHCH3CH3OH丙奈洛尔丙奈洛尔Pronethalor 19571957年，年，LillyLilly发现发现3 3，4 4-二氯异丙肾上腺素是二氯异丙肾上腺素是 b b-受体受体阻滞剂阻滞剂（部分激动作用（部分激动作用,内源性拟交感活性）内源性拟交感活性）丙萘洛尔，丙萘洛尔，
6、动物实验发现有致癌倾向动物实验发现有致癌倾向 15 发发 现现-3 丙奈洛尔丙奈洛尔普萘洛尔普萘洛尔(1964年年)引入引入氧甲基氧甲基 无致癌倾向无致癌倾向 无内源性拟交感活性无内源性拟交感活性 NHCH3CH3OH丙奈洛尔丙奈洛尔Pronethalor ONHHOH.HCl成为研究成为研究-受体阻滞剂的模式药物受体阻滞剂的模式药物 芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类 芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类 16 合成分析合成分析 ONHHOHOClH2NOH17 合成路线合成路线 OHOCl+OOH2NONHHOHHClONHHOH.HCl18 杂质杂质 反应中未作用的反应中未作用的-萘酚萘酚 对重氮苯磺酸盐对重
7、氮苯磺酸盐 出现橙红色出现橙红色 OH+N+NSO3HOHNNSO3H19 体内代谢体内代谢 生成生成a a-萘酚，成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，成葡萄糖醛酸甙排出 侧链氧化侧链氧化 ONHOHH20 同类药物同类药物-洛尔洛尔 ONHOHH普萘普萘洛尔洛尔 NHONHOHH吲哚吲哚洛尔洛尔 pindolol 艾司艾司洛尔洛尔 esmolol NONSNONHOHH噻吗噻吗洛尔洛尔 timolol ONHHOHOO2-丙醇胺丙醇胺 P143-144 21 艾司洛尔艾司洛尔 结构特点结构特点 EsmololEsmolol引入易代谢失活部分，引入易代谢失活部分，脂肪酸甲酯，易被血浆酯酶水解脂肪酸甲酯，易
8、被血浆酯酶水解 水解后的代谢物水解后的代谢物,只有微弱活性只有微弱活性 软药软药 超短效超短效 适应症适应症 室性心律失常室性心律失常 急性心肌局部缺血急性心肌局部缺血 ONHHOHHOO22 软药软药 有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的料的和可控制的代谢作用代谢作用，转变成无活性和无，转变成无活性和无毒性的化合物毒性的化合物 苯磺阿曲库铵Atracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-.2软药的优点软药的优点 减少药物的毒副作用减少药物的毒副作用 减少对肝、肾酶的依赖性减少对肝、肾酶的依赖性 减少蓄积
9、中毒减少蓄积中毒 提高治疗指数和安全性提高治疗指数和安全性 23 受体阻滞剂的受体阻滞剂的前药化前药化 仲醇被苯甲酸酯化仲醇被苯甲酸酯化 作用时间长作用时间长 可产生可产生9696小时的小时的阻滞阻滞作用作用 波吲洛尔波吲洛尔 Bopindolol 吲哚洛尔吲哚洛尔 Pindolol ONHNHOH24 肾上腺酮肾上腺酮类型前药类型前药 将仲醇演变成酮基将仲醇演变成酮基 羰基羰基可以通过体内可以通过体内氢化系统氢化系统转化为异丙醇胺结构转化为异丙醇胺结构 用于青光眼的研究用于青光眼的研究 ONHOHH25-受体阻滞剂的存在问题受体阻滞剂的存在问题 用于治疗心律失常和高血压时用于治疗心律失常和高
10、血压时 易发生支气管痉挛易发生支气管痉挛 抑制胰岛素分泌，使血糖升高抑制胰岛素分泌，使血糖升高 哮喘患者和糖尿病患者的使用受限制哮喘患者和糖尿病患者的使用受限制 研究方向研究方向 选择性选择性b b1受体阻滞剂受体阻滞剂 26 选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂 心房中以心房中以1为主为主 另含有另含有1/4的的2受体受体 降低药物的副作用降低药物的副作用 减少发生支气管痉孪减少发生支气管痉孪 适宜于哮喘病人的使用适宜于哮喘病人的使用 27 Selective 1 Receptor Antagonists 阿替洛尔阿替洛尔 AtenololAtenolol 美托洛尔美托洛尔 MetoprololMetoprolol 醋丁洛尔醋丁洛尔 Acetutolol Acetutolol ONHH OHHNOOONHHOHOH2NONHHOHO目前世界上销售最广的目前世界上销售最广的1-受体阻滞剂受体阻滞剂 P145P145 28 主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物 普萘普萘洛尔洛尔 -受体阻滞剂分类和各类代表药物受体阻滞剂分类和各类代表药物 软药和前药软药和前药 ONHHOH.HCl