1、急性白血病急性白血病(Acute Leukemia)1.acute non-lymphoblastic leukemia 急性非淋巴细胞性白血病 2.acute myeloblastic leukemia 急性粒细胞性白血病 3.acute myeloblastic leukemia without maturation 急性粒细胞性白血病未分化型 M1 4.acute myeloblastic leukemia with maturation 急性粒细胞性白血病部分分化型M2 5.acute myeloblastic leukemia,hypergranular promyelocytic
2、急性早幼粒细胞性白血病M3 相 关 词 汇 相 关 词 汇 6.acute myeloblastic leukemia,myelomonocytic 急性粒单核细胞性白血病M4 7.acute myeloblastic leukemia,monocytic 急性单核细胞性白血病M5 8.Erythro-leukemia 红白血病M6 9.Minimal residual disease 微小残留病 10.bone marrow transplatation 骨髓移植 11.chemical therapy 化学治疗 12.umbilical cord transplatation 脐血移植 1
3、3.cell transplatation 细胞移植 14.cell therapy 细胞治疗 概 念 白血病是造血系统的恶性疾病，其特点是造血组织中细胞的某一系统过渡增生，进入血流并浸润到各组织和器官从而引起一系列临床表现。其中急性白血病占总白血病的90以上。儿童以急性淋巴细胞性白血病（ALL）为主，占70左右。白血病的发病情况 1）发病率：儿童5/10万，国外约4.7万/10万。2）发病年龄：急性淋巴细胞性白血病（B细胞型）10岁以内发病率高，16岁为高峰（过去25岁为高峰）3）病死率：在我国小儿恶性肿瘤以日益成为威胁儿童生命的主要疾病。4）小儿白血病类型与成人比较：以急淋为主。当前先进国
4、家最好治疗效果已使小儿急性淋巴细胞性白血病5年无病生存率达到80左右，急性非淋巴细胞性白血病5年无病生存率也达到4060左右。国内血液病专科也达相同疗效。病因和发病机理（1）白血病是克隆增生性疾病，即白血病细胞有自己的干细胞、祖细胞、前体细胞，呈无限增殖和分化阻滞，失去细胞原有的正常功能，不同型的白血病发生于骨髓的任何一个系统。任何一个阶段的细胞，其染色体发生畸变，细胞不能分化。成熟，而呈指数增殖，即肿瘤生长大于丢失，直至宿主死亡。病因和发病机理（2）1）电离辐射：日本广岛和长崎于1945年原子弹爆炸后，受严重放射地区白血病的发病率是未受放射地区的17至30倍。2）化学物品因素：但被证实确能使
5、人类白血病发病率增高的化学物品只有“苯”。油漆、溶剂、氡也可使发病率升高。3）病毒因素：白血病病毒属C型逆转录病毒。人类T细胞白血病病毒（HTLV）/淋巴瘤病毒I型能引起T细胞白血病。4）遗传因素：有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。唐 氏 综 合 征、Bloom 综 合 征、神 经 纤 维 瘤、Schwachman综合征、先天性再障、毛细血管扩张症等遗传病与白血病高度相关。5）免疫因素：白血病的发生与免疫监视机制功能异常有关。有学者报道免疫缺陷者约有10%并发肿瘤。6）电磁场：居住在高压线儿童比其他更易患病。美国Michelozzi等发现，不管儿童或成人暴露于收音机和电视发射台产生的
6、高频电磁场中（100kHz-300kHz），白血病的发病风险均升高。但也有一些报道电磁场与儿童白血病无关。病理特征 1.特异性改变：异常血细胞增生和浸润,（原加早幼稚细胞大于20）肝、脾、中枢神经系统、睾丸等可浸润。2.非特异性改变：出血、坏死、继发性感染、组织营养不良。造血干细胞的分化 淋巴干细胞 早期 B细胞、前B 细胞、B 细胞 20%30%早期 T 细胞、T 细胞 干细胞 红系（原、早、中、晚）、成熟红细胞（20%）粒系(原、早、中、晚)、成熟粒细胞（50%髓系干细胞 60%）单系 （原、幼、成熟）巨核系 （原、幼、成熟）白血病命名 在上述分化过程中，若在哪一阶段出现异常就命名为哪类白
7、血病。白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分化阶段上并异常增生的结果。按细胞分化程度分：急性、慢性 按细胞系统分：淋巴细胞型、非淋巴细胞型。FAB分型（具体见后）MICM(Morphology.Immunology.Cytogenetics Molecular biology)分类 白血病分类与分型 FAB 分型 1、急性淋巴细胞性白血病：T细胞型 B细胞型 2、急性非淋巴细胞性白血病（具体见后）3、特殊类型白血病：浆细胞白血病，网状细胞白血病等。急性非淋巴细胞性白血病分型 M0 急性微分化髓细胞型 M1 原粒细胞未分化型 M2 原粒细胞部分分化型 M3 颗粒多的早幼粒细胞白血病 M4 粒单
8、核白血病 M5 单核细胞白血病 M6 红白血病 M7 巨核细胞白血病 MIC分型 按Mophology 分为急淋L1、L2、L3；急非淋M0M7 在Immunology上采用CD（clusters of differentation）CD1-8 T系 CD10 CD19 CD20 B系 CD13 CD33 髓系 CD14 CD64 单核系 CD34 CD38 HLADR 干系、祖系 CD71（血型糖蛋白）红系 CD41 CD42 巨核系 近年来，再根据白血病细胞的成熟阶段与特异性染色体异常及FAB亚型的相关性分型。B 淋巴细胞白血病免疫分型 说明：说明：Cy示胞浆免疫示胞浆免疫 球蛋白，球蛋白
9、，SmIg示细胞膜免疫示细胞膜免疫 球蛋白。球蛋白。CD19 CD10 CD20 CD79a Cy CD22 HLA-DR SmIg CyIg 早前早前B+-+/-+-前前B+-+成熟成熟B+-T T-ALLALL免疫分型免疫分型 具有阳性的T淋巴细胞标志，如CD1、CD2、cCD3、CD4、CD5、CD7、CD8及TdT等。白血病免疫表型在不同类型白血病之表达率 白血病免疫表型+不同类型白血病 1 CD19、CD10 90%是B-ALL。CD10代表淋巴细胞系早期B祖细胞。2 CD7 90%是T-ALL 3 CD13、CD33 95%是粒系白血病。4 CD34 干、祖细胞 5 CD19、CD
10、57 NK（T-杀伤细胞）6 CD14、CD64 代表单核细胞。CD64是单核细胞白血病特异性表现。CD14不完全是，在粒系和B系中也存在 细胞遗传学改变（一）急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 1）染色体数量改变：高二倍体（47），低二倍体（45）。2）染色体核型改变，与ALL预后密切相关的核型异常有：t（1；19），E2A-PBX1融合基因；t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因；t（9；22），BCR-ABL融合基因以及t（4；11），MLL-AF4融合基因以及其他MLL基因重排。急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病 1）染色体数量改变：高二倍体（47），低二倍体（45），
11、+21，-7，-8，-11。2）染色体核型改变：t（9；11），MLL-AF9融合基因；t（11；19），MLL-ENL融合基因;t（8；21），A ML1-ETO融合基因;t（15；17），PML-RAR融合基因;t（11；17），PML-PLZF融合基因；inv16等。细胞遗传学改变（二）注：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）时CD55（+）CD59（+），可以在发病时，也可以在发病半年内检测。微小残留白血病的检测（1）PCR（聚合酶链反应技术）检测：TCR T细胞覆盖率在90 B 细胞覆盖率在54 TCR B细胞覆盖率在55 TCR B 细胞覆盖率在33 IgH B 细胞覆盖率在95 微小
12、残留白血病的检测（2）流式细胞术检测（FCM检测）是一种敏感而特异的检测小儿急性淋巴细胞白血病MRD的方法，可以准确预测复发。MRD水平在10-3或以上的患者预后较差，MRD水平持续在10-4以下的患者很少复发。ALL临床危险度分型 与小儿ALL确切相关的危险因素 年龄12个月的婴儿白血病或10岁的年长儿童 诊断时外周血白细胞计数 50109/L 诊断时已发生中枢神经系统白血病（CNSL，即脑脊液WBC 5/uL且有形态学可识别的幼稚细胞或颅神经症状）或睾丸白血病者（TL）者 免疫表型为T细胞白血病 不利的遗传学特征：染色体数目为5%者。诱导失败 根据上述危险因素，临床危险度分为三型：低危AL
13、L（LR-ALL）：不具备上述任何一项危险因素 中危ALL（MR-ALL）：符合下列任何一条或以上者 a.年龄10岁的年长儿童 b.诊断时外周血白细胞计数 50109/L，但100 109/L c.诊断时已发生CNSL和/或TL d.免疫表型为T细胞白血病 e.染色体数目为45的低二倍体，或核型为t（1；19）且有E2A-PBX1融合基因，或有MLL基因重排 高危ALL（HR-ALL）a.年龄5%e.诱导失败 白血病的诊断依据、起病情况：起病急，3个月内起病。、临床表现：发热、贫血、出血、浸润 浸润表现：浸润表现：肝脾淋巴结肿大。骨关节浸润：疼痛，亦可有脊柱压缩、腰痛。中枢神经系统：(具体见后
14、)睾丸白血病：绿色瘤：皮肤粘膜浸润：米可利综合征：、实验室检查：(具体见后)中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准 有或无中枢神经系统（CNS）症状或体征 诊断时或诱导化疗中脑脊液（CSF）中白血病计数0.005109/L（5/uL）且有形态学可识别的幼稚细胞 睾丸白血病诊断标准 单侧或双侧肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性浸润灶，活组织检查可见白血病细胞浸润。实验室检查 血象：三系改变，即白细胞数可高（几万）可低（几千），分类可见幼稚细胞，血色素及血小板可低。骨髓象：原早幼稚细胞30%。小儿慢粒时骨髓粒系极度增生，以中晚幼稚细胞为主，原始加早幼粒细
15、胞10%，或近于10%，嗜酸或嗜碱细胞少，红系明显受抑。组化染色：过氧化物酶染色（POX）阳性是非淋巴细胞白血病（ANLL），酸性磷酯酶阳性见于急淋（ALL）。鉴别诊断 1、白细胞低者应与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、先天性粒细胞减少等鉴别。2、白细胞高者：类白血病反应 传染型单核细胞增多症 雅克氏贫血 骨髓纤维化症 大理石骨病、骨关节痛者：应与类风湿性关节炎相鉴别。、肝脾大，同时有发热.贫血及出血者应与恶性肿瘤（恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、恶性组织细胞增生症等）相鉴别。影响白血病预后的因素 高危型预后差（有高危型中任何一条者预后差）。化疗8天后骨髓幼稚细胞25%者预后差,尤其是用正规化疗
16、14天后25%者。染色体：50超二倍体预后好，亚二倍体预后差，有染色体易位的如t(8;14)、t(9;22)和t(4;11)，则预后差。TALL总体预后差，而TALL中CD2（）预后好。目前研究认为诱导化疗结束时微小残留白血病定量检测10-3的预后差。白血病治疗 1、支持疗法：预防感染、输血、营养等 2、化疗：（具体见后）3、免疫治疗：单克隆抗体（抗白血病细胞抗体）、瘤苗（抗肿瘤免疫）4、生物反应调节疗法（分子水平）：IL-2 G-CSF 5、免疫活性细胞CIK治疗（细胞水平）：6、骨髓移植：同种异体 单倍体骨髓移植 自体骨髓移植 脐带血干细胞移植 白血病化疗 目的：最大限度降低瘤负荷。原则：按型用药、早用、联合、间歇、分期 化疗方法：1、诱导化疗：使瘤负荷迅速降低到骨髓缓解，原+早5%，临床症状和体征基本消失。2、诱导缓解后化疗：进一步杀灭残留的白血病细胞。3、中枢神经系统白血病的治疗：全身大剂量化疗加三联鞘注 放射治疗 4、睾丸白血病：一旦发现应予以局部治疗同时给予大剂量全身化疗。小结 临床特征：发热、贫血、出血、浸润 诊断：已完善MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学）