1、恢复生理性胰岛素分泌恢复生理性胰岛素分泌 河南省人民医院河南省人民医院 李全忠李全忠 2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果早期分泌时相缺失的后果 诺和龙诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效的胰岛素分泌模式和疗效 讨论内容讨论内容 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0 0.5 5-1 1.0 0分钟的潜伏分钟的潜伏期后期后,出现快速分泌峰出现快速分泌峰,持续持续5 5-1010分钟后减弱分钟后减弱.反映反映 细胞储存颗粒中细胞储存颗粒中胰岛素
2、的分泌胰岛素的分泌 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后3030分钟左右分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 300 200 100 0 0 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素 第一第一时相时相 第二第二时相时相 葡萄糖葡萄糖=7.9mmol/L pmmol/L Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502 3030 0 0 3030 6060 9090 1201
3、20 正常人正常人 120120 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 时间时间 (分分)血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/ml)U/ml)葡萄糖葡萄糖 2020g g 2 2 型糖尿病型糖尿病 30 0 30 60 9030 0 30 60 90 120120 时间时间(分）分）120120 100100 8080 6060 4040 2020 0 0 葡萄糖葡萄糖 2020g g 血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/ml)U/ml)2 2型糖尿病早期胰岛素型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍第一时相分泌障碍 2 2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化型糖尿病患者胰岛素分泌的变化 早相是指进
4、餐或早相是指进餐或OGTT30OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态分钟左右胰岛素的峰值状态 早相（早相（3030分钟）胰岛素释放（分钟）胰岛素释放（U/mlU/ml）一相与早相胰岛素分泌显著相关一相与早相胰岛素分泌显著相关 Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 FPG 8-12 mmol/L FPG 1215 mmol/L FPG 18 mmol/L 正常人正常人 2型糖尿病患者型糖尿病患者 0.40 1.00 0.80 0.60 胰胰 岛岛 素素 平平 均均 浓浓 度度 0.20 0 30 0 30 60 90 120 150
5、 180 210 240 时间时间(分钟分钟)nmol/L 2 2型糖尿病型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足 Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者(n=16)800 6am 时 间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者(n=14)胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min 2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 正常胰岛素分泌正常胰岛素分泌 脉冲式脉冲式 进餐后呈双相分泌进餐后呈双相分泌 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 脉冲式
6、分泌受损脉冲式分泌受损 早期早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +二相分泌升高及峰值后移二相分泌升高及峰值后移 病情进一步发展病情进一步发展 二时相分泌渐减二时相分泌渐减 2 2型糖尿病早期型糖尿病早期 B B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）有反应）刺激反应不同，表明早期病人刺激反应不同，表明早期病人 细胞功能损伤的可逆性细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）（包括第一时相的恢复）2 2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程 2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期 1期（细胞功能代偿期）高胰岛素血症
7、细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常 2期（细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG）1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 血糖异常 2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期 3 3期（期（细胞功能重度失代偿期，糖尿病）细胞功能重度失代偿期，糖尿病）胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症 4 4期（期（细胞功能完全失代偿期）细胞功能完全失代偿期）细胞合成及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效 Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应
8、答 胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 两餐间不能恢复到基础状态两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少胰岛素分泌逐年减少 2 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖尿病患者胰岛素分泌特点 2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期时相分泌缺失的后果早期时相分泌缺失的后果 诺和龙诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效的胰岛素分泌模式和疗效 讨论内容讨论内容 抑制肝葡萄糖产生抑制肝葡萄糖产生 直接作用于
9、肝脏，抑制肝糖输出直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症减轻后期的高胰岛素血症 一相释放消失可预测一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要小时血糖控制非常重要 Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905 胰岛素第一分泌时相的临床意义胰岛素第一分泌时相的
10、临床意义-细胞膜上的胰岛素等待释放细胞膜上的胰岛素等待释放 Diabetes Metab Res Rev 2001;17:164-174*P0.01;P0.05 与研究与研究1及及3比较比较 血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素 (mU/mL)研究研究 I 研究研究 II 研究研究 III 60 50 40 30 20 10 0*肝肝 糖糖 产产 生生 (mg/kg.min)0.0 1.0 0.5 2.5 2.0 1.5*基础基础 第一时相第一时相 第二时相第二时相 基础基础 第一时相第一时相 第二时相第二时相 胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系 Mitrakou A
11、,et al.N Engl J Med.1992:326:22-29 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 600 480 120 360 240 30 分分 钟钟 胰胰 岛岛 素素 浓浓 度度 (pmol/L)餐后餐后2 2小时血糖小时血糖(mmol/L)(mmol/L)R=-0.75 P 0.0001 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 1000 800 200 600 400 2 小小 时时 胰胰 岛岛 素素 浓浓 度度 (pmol/L)餐后餐后2 2小时血糖小时血糖(mmol/L)(mmol/L)R=0.52 P 0.01 2型糖尿病型糖尿病 肥胖（肥胖（7例）例
12、）正常正常 肥胖（肥胖（7例）例）2型糖尿病型糖尿病 非肥胖（非肥胖（8例）例）正常正常 非肥胖（非肥胖（9例）例）餐后餐后2 2小时血糖与小时血糖与2 2小时胰岛素浓度及小时胰岛素浓度及3030分钟分钟 胰岛素释放的关系胰岛素释放的关系 0 10 20 30 40 AIR低低 AIR高高 4年糖尿病累积发病率年糖尿病累积发病率 N=145 自自IGT进展为进展为2型糖尿病型糖尿病 Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001 N=254 自正常人进展为自正常人进展为IGT 0 5 10 15 20 25 30 AIR低低 AIR高高 4年年IGT累积发病率累积发病率 胰
13、岛素快速分泌相的减退预测胰岛素快速分泌相的减退预测IGTIGT和和 糖尿病的发生糖尿病的发生 1,200 1,000 800 600 400 200 0 0 2 4 6 8 DM IGT NGT AIR(U/ml)M(mg/kg-embs/min)高胰岛素血糖钳夹技术高胰岛素血糖钳夹技术 早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性 Weyer JCI 1999;104(6):787-794 U/ml 500 200 400 300 100 0 0 2 3 4 1 5 DM IGT NGT NGT NGT NGT 无糖耐量减退者无糖耐量减退者 糖耐量进行性减退者糖耐量进行性减退者
14、总例数总例数=23 总例数总例数=11 快快 速速 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注 胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的 进展进展 5 5年追踪年追踪 Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381 2 2型糖尿型糖尿病病 正常人正常人 fmol/L 60 0 60 120 180 240 300 糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）60 30 45 血浆胰高糖素血浆胰高糖素 pmol/L 0 120 240 360 60 0 60 120 180 240 300 血浆胰
15、岛素血浆胰岛素 mmol/L 60 0 60 120 180 240 300 糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5 10 15 20 血浆血糖血浆血糖 mol/kg/min 60 0 60 120 180 240 300 8 内源性葡萄糖生内源性葡萄糖生成成 4 12 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 餐后显著高血糖餐后显著高血糖（急性高血糖）（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加，增加低血糖危险低血糖危险 餐后高甘油三酯血症餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后血游离脂酸得不到有效控制 早期时相胰岛
16、素分泌消失的后果早期时相胰岛素分泌消失的后果 早相胰岛素分泌模式受损早相胰岛素分泌模式受损 餐后高血脂症餐后高血脂症 延迟的胰岛素高分泌延迟的胰岛素高分泌 餐后高血糖餐后高血糖 血脂代谢异常血脂代谢异常 细胞耗竭细胞耗竭 血管受损血管受损 代谢综合症代谢综合症 早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响 2 2型糖尿病患者的胰岛素分泌型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果早期分泌时相缺失的后果 诺和龙诺和龙 的胰岛素分泌模式和疗效的胰岛素分泌模式和疗效 讨论内容讨论内容 葡萄糖钳夹试验葡萄糖钳夹试验 高胰岛素正糖钳夹高胰岛素正糖钳夹 高糖钳夹高糖钳夹 胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估 Glucose Insulin BG Monitor 钳钳夹试验是什么？夹试验是什么？目的目的 检测胰岛素敏感性检测胰岛素敏感性 方法方法 输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖，输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖，以维持血糖在正常范围以维持血糖在正常范围 测定指标测定指标 葡萄糖输注率（葡萄糖输注率（GIR）高胰岛素正葡萄糖钳夹试验高胰