1、慢乙肝防治指南慢乙肝防治指南 模块模块 1 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。2 前言前言 临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，任有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现，指南将根据诊断技术和新的防治方法会不断出现，指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。最新的临床医学证据定期进
2、行修改和更新。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。3 重要的慢乙肝防治指南 中国慢乙肝防治指南：中国慢乙肝防治指南：2005年年 美国肝病协会（美国肝病协会（AASLD）慢乙肝指南：）慢乙肝指南：2007年年 亚太肝病协会（亚太肝病协会（APASL）慢乙肝指南：）慢乙肝指南：2008年年 美国消化病协会乙肝治疗规范：美国消化病协会乙肝治疗规范：2008 欧洲肝病协会（欧洲肝病协会（EASL）慢乙肝指南：）慢乙肝指南：2009 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。4 中国乙型肝炎防治指南中国乙型肝炎防治指南 介绍介绍 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。5 慢性HBV 感
3、染的临床诊断 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。6 有乙型肝炎或有乙型肝炎或HBsAgHBsAg阳性史超过阳性史超过6 6个月，现个月，现HBsAgHBsAg和和 (或或)HBV DNAHBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性仍为阳性者，可诊断为慢性HBVHBV感染感染 根据根据HBVHBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性和辅助检查结果，可将慢性HBVHBV感染分为感染分为 ：(一)慢性乙型肝炎 (二)乙型肝炎肝硬化 (三)携带者 (四)隐匿性慢性乙型肝炎 慢性HBV感染 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得
4、对外复制。7 1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。(一)慢性乙型肝炎 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。8 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果 1代偿期肝硬化代偿期肝硬化 一般属一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，腹胀
5、症状，ALT和和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。表现。2失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 一般属一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。显的肝功能失代偿。(二)乙型肝炎肝硬化 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。9 1慢性慢性HBV携带者携带者 血清血清HBsAg和和HBV DNA阳性，阳性，HBeAg或抗或抗-HBe阳性，但阳性，但1年内连年内连续随访续随访3次以上，血清次以上，血清ALT和
6、和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。明显异常。2非活动性非活动性HBsAg携带者携带者 血清血清HBsAg阳性、阳性、HBeAg阴性、抗阴性、抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA检测不到检测不到(PCR法法)或低于最低检测限，或低于最低检测限，1年内连续随访年内连续随访3次以上，次以上，ALT均在正常范围。均在正常范围。(三)携带者 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。10 血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。(四)
7、隐匿性慢性乙型肝炎 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。11 乙型肝炎的治疗乙型肝炎的治疗 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。12 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVHBV，减轻肝，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。活时间。总体目标 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。
8、13 抗病毒治疗抗病毒治疗 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。14 抗病毒治疗的一般适应证 一般适应证包括：一般适应证包括：(1)(1)HBV DNA 10HBV DNA 105 5 拷贝拷贝/m l(HBeAg/m l(HBeAg阴性者为阴性者为 10104 4 拷贝拷贝/ml)/ml)(2)(2)ALT 2ALT 2ULNULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALTALT应应1010ULNULN，血总胆红素水平应，血总胆红素水平应22ULNULN；(3)(3)如如ALT 2 ALT 2 ULNULN，但肝组织学显示，但肝组织学显示Knodell Knodell HAI 4HA
9、I 4，或，或G2G2炎症坏死。炎症坏死。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。15 目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物，并各有其优缺点。干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。核苷(酸)类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。抗病毒治疗的药物选择和流程 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。16
10、 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前高ALT水平；(2)HBV DNA 2108 拷贝ml；(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。17 干扰素的主要不良反应 1流感样症候群 2一过性骨髓抑制 3精神异常 4干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应
11、时，应停止干扰素治疗。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。18 干扰素治疗的禁忌证 绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L和治疗前血小板计数 50 109/L。相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51 mol/L特别是以间接胆红素为主者。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。19 核苷（酸）类似物治疗拉米夫定 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV
12、 DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28和35。缺点 治疗结束时的应答率较低 持久缓解率低 疗程不确定/长期维持治疗 拉米夫定诱导的YMDD突变、耐药 复发率高 停止治疗后可能出现危及生命的ALT升高 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。20 核苷（酸）类似物治疗阿德福韦酯 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制
13、HBV DNA复制,应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率(0.5mg/dl(44.2 mol/L)。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。核苷（酸）类似物治疗阿德福韦酯 本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。22 核苷（酸）类似物治疗恩替卡韦 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。我国S
14、FDA已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。23 抗病毒治疗的推荐意见 (一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN 或核苷(酸)类似物治疗(-2)。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。24 抗病毒治
15、疗的推荐意见 (二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量 105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN (ALT水平应10ULN)或核苷(酸)类似物治疗。对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗(III)。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。25 抗病毒治疗的推荐意见 (二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如
16、HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。2阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。3恩替卡韦 0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。26 抗病毒治疗的推荐意见 (三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量 1104拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不到HBV DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年(I)。因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10ULN)或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且A