1、慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版 淄博市中心医院 感染性疾病科 邢延清 内容 一、病原学 二、流行病学 三、自然史 四、预防 五、临床诊断 六、实验室检查 七、影像学诊断 内容 八、病理学诊断 九、治疗的总体目标 十、抗病毒治疗的一般适应证 十一、干扰素 十二、核苷（酸）类似物治疗 十三、免疫调节治疗 内容 十四、中药及中药制剂治疗 十五、抗病毒治疗推荐意见 十六、特殊情况的处理 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 十八、抗纤维化治疗 十九、患者随访 一、病原学 属嗜肝DNA病毒科，部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强。cccDNA半寿期较长，很难从彻底清除。AI 9个基因型，我国以C型和B型
2、为主。B型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少疾病进展，对干扰素应答率高于C型；A基因型患者高于D基因型。二、流行病学 HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。二、流行病学 HBV是血源传播性疾病 主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。HBV不经呼吸道和消化道传播 日常学习、工
3、作或生活接触，一般不会传染HBV。三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。婴幼儿期HBV感染可人为地划分为4个期：免疫耐受期 免疫清除期 非活动或低（非）复制期 再活动期再活动期：多表现为 HBeAg阴性，有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。三、自然史 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期 年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关 免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续 高病毒载量呈正相关 高危因素还包
4、括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染 非肝硬化的患者较少发生于HCC 四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防：预防HBV感染最有效的方法 接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群。对HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生后24 h内尽早注射HBIG，同时在不同部位接种疫苗，可提高母婴传播阻断率 对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对无应答者可再接种3针，接种后12个月检测抗-HBs，如仍无应答，可接种60g重组酵母乙型肝炎疫苗。接种疫苗后有抗体应答者的保护效果可持续12年，一般不需进行监测或加强。高危人群如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫。四、预
5、防(二)切断传播途经 (三)意外暴露后HBV预防 (四)对患者和携带者的管理 五、临床诊断 慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎 1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 2HBeAg阴性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化 1代偿期肝硬化 2失代偿期肝硬化 （三）携带者 1慢性HBV携带者 2非活动性HBsAg携带者 （四）隐匿性慢性乙型肝炎 六、实验室检查 （一）生物化学检查 1血清ALT和AST 2血清胆红素 3血清白蛋白 4凝血酶原时间（PT）及 PTA 5胆碱酯酶 6甲胎蛋白（AFP）（二）（二）HBV血清学检测血清学检测 （三）（三）HBV DNA、基因型和变异检测、基因型和变异检测 1HBV
6、DNA定量检测 HBV DNA以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝。2HBV基因分型和耐药突变株检测 七、影像学诊断 可进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。主要目的是监测临床进展、了解有无肝硬化有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定（hepatic elastography）：优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化早期肝硬化。八、病理学诊断 肝组织活检的目的肝组织活检的目的 评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监
7、测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症。界面肝炎；肝细胞变性、坏死；纤维 间隔；肝硬化 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度的分期（S14）。九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病
8、毒治疗的一般适应证 一般适应证包括：(1)HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 拷贝/m l（相当于20000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；(3)ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检
9、查，必要时给予抗病毒治疗（III）。十、抗病毒治疗的一般适应证 在治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高 也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常 在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，可将AST水平作为主要指标 十一、干扰素干扰素 治疗治疗 我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。有研究认为，普通IFN-疗程至少1年才能获得较好的疗效（）。十一、干扰素干扰
10、素 治疗治疗 (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBV DNA 2108 拷贝ml；4107 IU/mL(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出（II）。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素 有研究表明，在PEG IFN-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用 十一、干扰素(二)干扰素治疗的监测和随访 治疗
11、前应检查：(1)生化学指标；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志；(4)中年以上患者，应作心电图和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)(HCG 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物
12、控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再 开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。十一、干扰素(三)干扰素的不良反应及其处理 1流感样症候群 可在睡前注射IFN-，或同时服用解热镇痛药。2一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因
13、子(GM-CSF)治疗()。3精神异常 症状严重者，应及时停用IFN-，必要时神经精神科会诊 4自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5其他少见的不良反应 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。十一、干扰素(四)干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、
14、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L和（或）血小板计数 50 109/L，总胆红素51 mol/L（特别是以间接胆红素为主者。）十二、核苷（酸）类似物治疗 （一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。1.拉米夫定（lamivudine，LAM）国内外随机对照临床试验表明，100 mg qd可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年
15、时分别为16%、17%、23%、28和35；治疗前ALT水平较高 者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进 展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相 似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性72。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)十二、核苷（酸）类似物治疗 2.阿德福
16、韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对 HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因 突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患 者，联合阿德福韦酯治疗均有效。十二、核苷（酸）类似物治疗 3.恩替卡韦(entecavir,ETV)对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优