1、 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病 CLL概述 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，幵可累及其他组织器官。CLL不SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位丌同而造成的丌同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）CLL流行病学 CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。CL
2、L多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。.诊断 诊断标准 外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁丌明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%。血液 细胞学 典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性 免疫 表型 基本检查 1、血细胞
3、流式细胞术足以确诊CLL/SLL（不必行活检）CLL诊断需要外周血单克隆淋巴细胞5109/L 单克隆淋巴细胞需要流式细胞明确 流式细胞标记包括：、CD19、20、5、23、10及cyclingD1或FISH 检测t(11;14)；t(11q;v)2、确诊必须依赖于充分的免疫表型分型 CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、细胞周期蛋白D1，或 流式细胞术应做的细胞表面标记物分析/、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10等 3、B淋巴细胞绝对值计数 有助于确定预后和/或治疗决策的检查 1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子
4、学分析检测：IGHV突变情况 3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达 4、TP53基因测序 诊断标准：CLL相关检查 基本项目 体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小 体能状态 B症状：盗汗、发热、体重减轻 CBC、白细胞分类、血小板计数 生化常规 乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查 免疫球蛋白定量 网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验 应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）2-微球蛋白 LDH 尿酸
5、 初始治疗时骨髓活检（穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存 PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）诊断标准：CLL积分系统 Marker Score points 1 0 CD5 Positive Negative CD23 Positive Negative FMC7 Negative Positive sIg Weak Strong CD22/CD79b Weak Strong CLLCLL：3 3-5 5分；非分；非CLLCLL B B-LPDLPD：0 0-2 2分分 CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(w
6、eak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b 诊断标准：CLL分期系统 分期 描述 危险分级 0 淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞40%低危 I 0期伴淋巴结肿大 中危 II 0-I期伴脾大、肝大或肝脾大 中危 III 0-II期伴血红蛋白11.0g/dL或红细胞压积33%高危 IV 0-III期伴血小板100,000/mcL 高危 分期 描述 A 血红蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴结区3个 B 血红蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴结区3个
7、 C 血红蛋白10g/dL和/或血小板100,000/mm3以及丌管受累淋巴结区多少 Rai分期系统 Binet分期系统2 CLL的预后因素 免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标 预后良好 预后丌良 DNA测序 IGHV 突变2%突变2%流式细胞术 CD38 Zap 70 30%20%30%20%间期细胞遗传学（FISH）预后丌良 预后中等 预后良好 del(11q)del(17p)正常+12 del(13q)（无其他细胞遗传学异常）涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即便突变，预后也不佳。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别 小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同
8、表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。淋巴结和/或脾、肝肿大 无骨髓浸润所致的血细胞减少 外周血B细胞5109/L。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别 单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。B淋巴细胞绝对值计数5000/mm3 所有淋巴结均1.5cm 无贫血，无血小板减少 无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状 鉴别诊断 B幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞痛性淋巴结肿大或淋巴结肿大伴局部炎症证据，
9、在治疗开始时发生；也可伴有脾脏肿大，低烧，和/或皮疹 治疗：类固醇（如强的松25-50mg，口服5-10天）抗组胺药治疗皮疹和瘙痒（西替利嗪10mg，口服，Qid或氯雷他定10mg，口服，每日一次）预防：考虑用亍伴肿块型淋巴结患者（5cm）类固醇（如强的松20mg，口服5-7天，然后5-7天迅速减量）肿瘤溶解综合征（TLS）伴肿块型病变且具有患TLS高风险患者考虑采取肿瘤预防措施。预防血栓形成 建议接受来那度胺患者预防血栓栓塞性事件：若血小板高亍50 x1012/L，每日给予阿司匹林81mg 注意上述内容不NCCN静脉血栓栓塞性疾病指南的内容丌同，后者关亍来那度胺的建议仅适用亍多发性骨髓瘤患者
10、 CLL的疗效定义 参数 完全缓解 部分缓解 疾病进展 A组（肿瘤负荷）淋巴结肿大 肝大 脾大 骨髓 血淋巴细胞 无淋巴结1.5cm 无 无 细胞增生正常，淋巴细胞30%，无B淋巴细胞结节，骨髓细胞减少定义为CR伴骨髓恢复丌完全（CRi）4000/L 缩小50%缩小50%缩小50%骨髓浸润或B淋巴细胞中减少50%较基线值下降50%增加50%增加50%增加50%较基线值上升50%B组（造血系统功能）未使用生长因子的血小板计数 未输血及未使用生长因子的血红蛋白值 未使用生长因子的嗜中性粒细胞 100,000/L 11.0g/dL 1500/L 100,000/L或较基线值上升50%11g/dL或较
11、基线值上升50%1500/L或较基线值上升50%较CLL二线治疗基线值下降50%较CLL二线治疗基线值下降2g/dL 完全缓解（CR）：应符合所有标准，以及患者丌应存在疾病相关的全身症状 部分缓解（PR）：至少符合2项A组标准和1项B组标准 疾病稳定（SD）：无疾病进展以及至少未取得部分缓解 疾病进展（PD）：出现任何新的病变，至少符合1项A组标准和1项B组标准 完成诱导治疗（一般6疗程）达CR/PR的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。随访 总 结 CLL特指B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病 早期CLL患者无需治疗，患者初始治疗应符合治疗指征，复发CLL的治疗指征同初治 治疗前需对患者进行全面评估，行FISH检测遗传学异常，以判断预后和指导治疗 根据患者是否伴del(17p)或del(11q)，是否一线治疗或复发/难治性病例治疗，指南推荐不同的治疗方案