1、课题研究背景课题研究背景 COPD流行病学现状流行病学现状 在世界范围内，在世界范围内，COPD是导致死亡的第六是导致死亡的第六位病因。位病因。到到2020年，它将成为第三位致死病因年，它将成为第三位致死病因。我国北部、中部部分地区成人调查结果我国北部、中部部分地区成人调查结果显示显示COPD在成人中的患病率为在成人中的患病率为3%。每。每年由于年由于COPD造成的死亡可达造成的死亡可达100万，致万，致残人数达残人数达500万万-1000万万。COPD带来社会和经济负担带来社会和经济负担 WHOWHO统计统计19901990年因疾病造成的负担中年因疾病造成的负担中COPDCOPD排排在在12
2、12位。位。19951995年，美国花费在年，美国花费在COPDCOPD上的医疗费为上的医疗费为147147亿美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。亿美元，远远超过任何一种其他肺部疾病。国内统计：国内统计：19921994年，每位肺心病患者年，每位肺心病患者的住院费用平均为的住院费用平均为1.0万万RMB。而在而在1995 1997年，这一数字已上升至年，这一数字已上升至2.0万万RMB。COPD带来社会和经济负担带来社会和经济负担 COPDCOPD不仅造成大量医药资源浪费，还不仅造成大量医药资源浪费，还引起不可低估的家庭和社会问题：引起不可低估的家庭和社会问题：劳动力丧失（误工、提前病退）劳动
3、力丧失（误工、提前病退）患者生活质量降低患者生活质量降低 患者家庭负担增重患者家庭负担增重 COPD与吸烟与吸烟 COPD患者中患者中80%-90%为长期重度吸烟者为长期重度吸烟者 吸烟者中大约吸烟者中大约15%左右的人发展为左右的人发展为COPD 预防预防COPD的主要措施是大力控制吸烟的主要措施是大力控制吸烟 国内控烟工作现况不令人满意国内控烟工作现况不令人满意 戒烟工作缺乏针对性，戒烟工作缺乏针对性，COPD预防缺乏明确目标预防缺乏明确目标人群人群 我们尚未找到吸烟引起我们尚未找到吸烟引起COPD易感性标志易感性标志 控烟现况不令人满意控烟现况不令人满意 19961996年我国年我国14
4、14岁以上成人吸烟率为岁以上成人吸烟率为37.62%37.62%，推算我国现有烟民，推算我国现有烟民3 3亿多。亿多。烟民中烟民中16.8%16.8%的人打算戒烟，的人打算戒烟，9.4%9.4%的人正的人正在戒烟，仅有在戒烟，仅有3.5%3.5%吸烟者戒烟成功吸烟者戒烟成功。目前吸烟者中起码有目前吸烟者中起码有10%10%-15%15%的人的人2020-3030年后又会成为新的年后又会成为新的COPDCOPD患者。患者。BACK COPD易感性研究易感性研究 儿童时期下呼吸道感染儿童时期下呼吸道感染 出生低体重出生低体重 遗传：遗传：微粒体环氧化物水解酶（微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）谷胱
5、甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（GSTP1）1抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（1 1ACTACT）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-）IL-10基因基因 微卫星微卫星DNA不稳定性不稳定性 COPD发病机理发病机理 氧化氧化-抗氧化失衡抗氧化失衡 蛋白酶蛋白酶-抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡 炎症过程炎症过程 COPD恶化原因恶化原因 反复发生病毒与细菌感染常是反复发生病毒与细菌感染常是COPD病情病情加重的原因。加重的原因。分泌型分泌型IgA（SIgA）是构成人体呼吸道是构成人体呼吸道黏膜屏障的重要组成部分。黏膜屏障的重要组成部分。COPD患者患者外周血及唾液中外周血及唾液中IgA水平下降，防御及损水平下降
6、，防御及损伤修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和伤修复能力降低，易遭受呼吸道病毒和细菌侵袭。细菌侵袭。COPD防治现状防治现状 长期以来人们把主要精力、财力用于长期以来人们把主要精力、财力用于COPD晚期晚期肺心病、呼吸衰竭的治疗。肺心病、呼吸衰竭的治疗。但是收效不大：多年来肺心病病死率徘但是收效不大：多年来肺心病病死率徘徊于徊于15%左右。左右。虽然近年来人们开始重视研究虽然近年来人们开始重视研究COPD发病发病机制的研究，但尚未找到一种能有效阻机制的研究，但尚未找到一种能有效阻止止COPDCOPD进展的措施。进展的措施。课题研究目标课题研究目标 一一.找出吸烟引起找出吸烟引起COPD多个因素综
7、合作多个因素综合作用模式。用模式。二二.对轻、中度对轻、中度COPD患者进行以戒烟为患者进行以戒烟为基础的综合干预的效果估评及其机基础的综合干预的效果估评及其机制研究，摸索出一套适合于我国国制研究，摸索出一套适合于我国国情的情的COPD防治办法。防治办法。课题研究内容和方法课题研究内容和方法 第一部分第一部分 COPD易感性研究易感性研究 COPDCOPD的易感性研究的易感性研究 观察组：观察组：100100例轻中度例轻中度COPDCOPD患者（长期吸烟患者（长期吸烟者），吸烟指数者），吸烟指数2020包年，包年，FEVFEV1 1/FVC%70%FVC%70%，50%FEV50%FEV1 1
8、%pred80%pred80%对照组：对照组：100100例，除无例，除无COPDCOPD外，性别、年龄、外，性别、年龄、吸烟量及一般状况与观察组相同吸烟量及一般状况与观察组相同 研究多种遗传因素对研究多种遗传因素对COPDCOPD易感性综合作用易感性综合作用 COPDCOPD易感性研究侯选基因易感性研究侯选基因 微粒体环氧化物水解酶（微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（GSTP1）1 1抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（1 1ACTACT）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-）IL-10基因基因 微卫星微卫星DNA不稳定性不稳定性 课题研究内容和方法课题研究内容和方法 第
9、二部分第二部分 早期综合干预研究早期综合干预研究 入选条件入选条件 性别不限，性别不限，35-65岁。岁。肺功能检查符合轻中度肺功能检查符合轻中度COPD：FEV1/FVC70%，50%predFEV180%pred。除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨除外肺心病，未患可能影响肺功能及妨碍长期随诊的其他疾病，并同意参加随碍长期随诊的其他疾病，并同意参加随机分组和长期随访，配合临床研究。机分组和长期随访，配合临床研究。入选基线入选基线研究项目研究项目 标准问卷调查标准问卷调查 全身体检、胸部全身体检、胸部X线检查、心电图检查、线检查、心电图检查、动脉血气分析动脉血气分析 全套肺功能检查，排除支气管
10、哮喘全套肺功能检查，排除支气管哮喘 外周血和诱导痰中外周血和诱导痰中IL-8、TNF-、LTB4、IgA 检测检测 监测唾液中可替宁（监测唾液中可替宁（cotinine）含量含量 早期综合干预措施流程图早期综合干预措施流程图 轻中度轻中度COPD患者患者 A组（组（100例）例）B组（组（100例）例）口服口服NAC 600mg Bid 连服一年连服一年 肌注斯奇康肌注斯奇康 1-2ml 3次次/周周 连续连续3月月 舌下滴入兰菌净舌下滴入兰菌净 15滴滴 Bid 连续连续90天天 一般性治疗一般性治疗 戒烟戒烟 随机化随机化 强化戒烟措施强化戒烟措施 系统说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明系统
11、说明吸烟危害，计算其肺年龄，说明继续吸烟的前途和危害性继续吸烟的前途和危害性 帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记帮助患者制定戒烟措施，记戒烟日记 对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：对于戒烟有困难者配合以尼古丁替代疗法：尼古丁口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克尼古丁口香糖，尼古丁贴片、中脉烟克 每每3个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出个月复查一次唾液中可替宁水平或呼出气体中气体中CO 水平，核实戒烟结果水平，核实戒烟结果 技术特点和创新点技术特点和创新点 强调强调COPD是一种多基因遗传背景、是一种多基因遗传背景、多因素相关性疾病，对多个基因综多因素相关性疾病，对多个基因综合作用进行联合分析。合作用
12、进行联合分析。使用客观、定量指标评估戒烟实际使用客观、定量指标评估戒烟实际情况。情况。技术特点和创新点技术特点和创新点 以戒烟为基础，以戒烟为基础，以以FEV1动态变化客动态变化客观、定量衡量各项措施综合干预的观、定量衡量各项措施综合干预的有效性。有效性。检测气道和肺内炎症介质水平。检测气道和肺内炎症介质水平。NEXT 100%75%50%25%FEV I(%pred)非吸烟者非吸烟者 吸烟吸烟2 2包年包年 COPDCOPD易感者易感者 4545岁戒烟岁戒烟 5555岁戒烟岁戒烟 日常活动受限的日常活动受限的FEV1%predFEV1%pred 25y 35y 45y 55y 65y 75y
13、 BACK 课题攻关考核指标课题攻关考核指标 3年内确定吸烟引起年内确定吸烟引起COPD易感性的多因易感性的多因素综合作用模式素综合作用模式 2年内吸烟者戒烟成功率达（年内吸烟者戒烟成功率达（155）%以戒烟为基础加上综合干预使以戒烟为基础加上综合干预使COPD患者患者FEV1年下降率达年下降率达305ml 课题攻关考核指标课题攻关考核指标 通过综合干预减少通过综合干预减少COPD患者每年患病时患者每年患病时间、误工时间，使医疗费用降低（间、误工时间，使医疗费用降低（305）%在此基础上提出在我国切实可行的在此基础上提出在我国切实可行的COPD干预模式和措施干预模式和措施 课题计划安排课题计划
14、安排 2001年年10月月-11月月：落实科研资金落实科研资金、设备和设备和试剂试剂 2001年年12月月-2002年年2月月：进行吸烟引起进行吸烟引起COPD易感性研究易感性研究 2002年年3月月-2002年年6月月：完成完成200例轻例轻、中度中度COPD筛选工作筛选工作 课题计划安排课题计划安排 2002年年6月月-2003年年6月月：对轻对轻、中度中度COPD患患者进行以戒烟为基础的综合干预者进行以戒烟为基础的综合干预 2003年年8月月-9月月：病例随访病例随访 2003年年10月月-12月月：总结总结、撰写论文撰写论文 课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研
15、究 儿童时期下呼吸道感染与儿童时期下呼吸道感染与COPD的发病的发病 结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年结果提示儿童时期下呼吸道感染对于成年后发生慢性支气管炎起重要作用。后发生慢性支气管炎起重要作用。发表于发表于中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志。课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究 出生体重对学龄儿童肺功能的影响出生体重对学龄儿童肺功能的影响 结果提示出生低体重儿童可能对肺的结构结果提示出生低体重儿童可能对肺的结构和功能产生长期的不良影响，成年后达不和功能产生长期的不良影响，成年后达不到预期的发育水平，将来易于发展为到预期的发育水平，将来易于发展为COPD。发表
16、于发表于中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志。课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究 对对COPD二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究二氧化碳潴留患者呼吸驱动的遗传研究 遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低遗传因素在低氧呼吸驱动中起重要作用，导致低氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点氧呼吸驱动降低的候选基因与微卫星位点D6s276D6s276紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体紧密连锁，并将此基因初步定位于第六号染色体短臂上。短臂上。发表于发表于中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中中华内科杂志、中华医学遗传学杂志、中华医学杂志华医学杂志上。上。对对COPD患者进行长期教育管理的效果评患者进行长期教育管理的效果评估估 LantigenB对于反复发生呼吸道感染患者对于反复发生呼吸道感染患者血清和唾液血清和唾液IgA水平影响的临床研究水平影响的临床研究 课题工作基础条件课题工作基础条件 一系列相关研究一系列相关研究 NEXT 吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性及其遗吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性及其遗传规律的研究传规律的研究 吸烟引起慢性阻塞性肺病易感性吸烟引起慢性