1、慢性阻塞性肺病急性加重期慢性阻塞性肺病急性加重期 合并侵袭性肺曲菌霉病合并侵袭性肺曲菌霉病 慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气流受限特）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，征的肺部疾病，气流受限气流受限不完全不完全可逆，呈可逆，呈进行性进行性发发展。展。病因不十分清楚，但病因不十分清楚，但认为与肺部对有毒颗粒或认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应有关。气体的异常反应有关。Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001 慢性阻塞性肺病定义慢性阻塞性肺病定义 在美国，大约在美国，大约1400万人罹患万人罹患C
2、OPD。COPD是是第第2位位造成劳造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是第第4位位最常见的最常见的死亡原因。死亡原因。-COPD死亡者，死亡者，90%以上的年龄在以上的年龄在55岁岁以上；以上；-COPD，男性比女性，男性比女性更多见更多见，其对生命的威胁，以男，其对生命的威胁，以男性为大；性为大；-白种人多于非白种人，蓝领工人多于白领工人。在一白种人多于非白种人，蓝领工人多于白领工人。在一些家族成员中，较易发生些家族成员中，较易发生COPD，提示该病有，提示该病有遗传倾向遗传倾向；流行病学资料流行病学资料 -在存在化学物质或非危险性在存在化学物质
3、或非危险性粉尘污染粉尘污染的环境中工作的环境中工作，可增加，可增加COPD发病的危险；发病的危险；-吸烟吸烟较职业的危险性更大。大约较职业的危险性更大。大约10%15%的吸烟的吸烟者发生者发生COPD。用。用烟斗烟斗吸烟或吸吸烟或吸雪茄雪茄者，其发病率高于者，其发病率高于不不吸烟吸烟者，但低于吸者，但低于吸纸烟纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，率，吸纸烟吸纸烟者明显高于者明显高于不吸烟不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。吸烟越多吸烟越多者，肺功者，肺功能丧失越严重。能丧失越严
4、重。流行病学资料流行病学资料 -2000年年WHO估计全世界有估计全世界有274万万人死于人死于COPD，到到2020年死亡人数可达到年死亡人数可达到350万万人；人；-根据根据2003年年WHO资料，资料，估计在估计在2020年年COPD將从現在的將从現在的全球死因的第全球死因的第4位攀升至位攀升至第第3位位；-每年每年COPD可能影响多达可能影响多达6亿人亿人；-目前整个亚太地区的目前整个亚太地区的 COPD 患病率已经达到患病率已经达到6.3%；在在台湾，台湾，40岁之后岁之后COPD的患病率是的患病率是16%。流行病学资料流行病学资料 Lancet(1997年，年，349卷，卷，126
5、9-1276頁頁)Centers of Disease Control，2001 冠心病冠心病 脑血管意外脑血管意外 COPD 0 其它其它 19651998年美国死亡率变化年美国死亡率变化 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 COPD急性发作（急性发作（AECOPD）是导致患者死亡的）是导致患者死亡的最主要最主要原因。造成原因。造成AECOPD的主要原因是的主要原因是肺部感肺部感染染，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现现真菌感染真菌感染也是也是COPD患者病情急剧恶化的原因患者病情急剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲
6、霉之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（菌病（IPA）常见于免疫抑制者，预后极差，病死）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为率为50%100%。流行病学资料流行病学资料 -近年来近年来COPD合并合并IPA的病例逐渐增加，入住的病例逐渐增加，入住ICU的重的重症症COPD可能与可能与IPA发病具有发病具有相关关系相关关系，同时，在入住，同时，在入住ICU的的IPA患者中患者中COPD患者占有患者占有极大比例极大比例，且诊断、治疗困难，且诊断、治疗困难，病死率极高；病死率极高；-已经把已经把COPD列为列为IPA的的高危人群高危人群，并制定了，并制定了COPD合合并并IPA的的诊断标准
7、诊断标准。因此，如何对重症。因此，如何对重症COPD合并合并IPA的患的患者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。流行病学资料流行病学资料 Menzin J,Am J Health-Syst Pharm 2009;66:1711-1717 全美全美1000多家医疗机构多家医疗机构11,881例例IFI患者统计数据患者统计数据 不同基础疾病的比例不同基础疾病的比例%美国美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生侵
8、袭性真菌感染（数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（IFI）的患者群体前）的患者群体前 三位是患有三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病、糖尿病、恶性血液病的患者。的患者。22.221.79.67.65.91.90.90 05 51010151520202525COPDDiabetesmellitwsBloodCancerHIV SolidCancerSOTHSCT orBMT 10 20 30 40 0 白念白念 热带热带 克柔克柔 光滑光滑 近平滑近平滑 曲霉曲霉 毛霉毛霉 阿萨丝阿萨丝 丝状菌丝状菌 188例例IFI 真菌所占比列真菌所占比列 山东省千佛山医院山东省千佛山医院ICU（20
9、092013）50 42 24.6 4.3 10.1 15.9 17.4 2.9 1.4 2.9 分离率（分离率（%）621病病例例 确诊确诊(n=115)拟诊拟诊(n=506)63%血液病房血液病房 其它科室其它科室 感染疾病感染疾病 免疫科免疫科 ICU Adapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med，2004，170:621 15 6 4 12 曲霉菌感染科室分布曲霉菌感染科室分布 不同部位不同部位IFI流行病学差别流行病学差别 以以念珠菌念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第最为常见，念珠菌属已经成为美国院内
10、血流感染第4位致病位致病菌，检出率达到菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌隐球菌最为多见，隐球菌病最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在的发病率临床差异较大，在3-64%之间之间 中国中国1998-2007年年16个中心个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉曲霉菌菌占到占到37.9%，念珠菌占到，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到，隐球菌占到15.6%以以念珠菌念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿最为多见，院内获得性念珠菌尿
11、10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为检出真菌均为念珠菌念珠菌，白念占，白念占64%COPD合并合并IPA危险因素危险因素 1、糖皮质激素：、糖皮质激素：-激素可激素可损伤损伤患者的免疫功能，特别是患者的免疫功能，特别是抑制抑制组织巨噬细组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；-激素可激素可促进促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速生长速度度可能是决定其毒力大小的
12、因素之一，并与激素呈可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量依剂量依赖性赖性关系；关系；-IPA患者中存在患者中存在COPD等基础肺病的患者占等基础肺病的患者占40%42%，其中其中70%100%的患者有的患者有激素激素用药史。用药史。COPD合并合并IPA危险因素危险因素 2、广谱抗生素：、广谱抗生素：有研究结果表明，有研究结果表明，80%诊断为诊断为IPA的的COPD患者患者接受接受过抗生素治疗。虽然过抗生素治疗。虽然未证实未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发的发展，但多因素分析结果显示，展，但多因素分析结果显示，IPA的发生与应用的发
13、生与应用较多种类的抗生素较多种类的抗生素相关相关。抗生素应用的。抗生素应用的种类越多种类越多，发生发生IPA的危险越大。的危险越大。COPD合并合并IPA危险因素危险因素 3、气道基础疾病：、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能能广泛受损广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附粘附和侵入和侵入气
14、道壁内。气道壁内。COPD合并合并IPA危险因素危险因素 4、曲霉菌定植：、曲霉菌定植：曲霉菌可以曲霉菌可以定植于下呼吸道定植于下呼吸道，特别是对，特别是对有基础疾病（有基础疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加患者可能会增加IPA的风险。曲霉菌定植可以是患者存在的风险。曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制轻度免疫抑制的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。制的潜在风险。COPD患者有曲霉菌定植可能是患者有曲霉菌定植可能是IPA的的前前兆或早期兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临
15、床阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达12%50%。IPA的诊断的诊断-临床特点临床特点 缺乏特异性，反复发作的缺乏特异性，反复发作的呼吸困难呼吸困难是是IPA的重要特点。抗的重要特点。抗生素治疗生素治疗无效无效的肺炎伴随的肺炎伴随进行性加重进行性加重的呼吸困难是的呼吸困难是COPD合并合并IPA的的主要主要临床特点，患者多有明显的临床特点，患者多有明显的支气管痉挛支气管痉挛，发热者不到半数，大量激素治疗可能是发热者不到半数，大量激素治疗可能是COPD患者发热不患者发热不明显的原因。从出现症状
16、到诊断明显的原因。从出现症状到诊断IPA时间中位数为时间中位数为79天天（214天）。另外，不明原因的天）。另外，不明原因的咳血咳血以及痰液以及痰液粘稠、拉丝粘稠、拉丝也是也是IPA的重要临床表现。的重要临床表现。IPA的诊断的诊断-痰标本检查痰标本检查 痰涂片及纤支镜痰涂片及纤支镜下呼吸道下呼吸道取样（包括肺泡灌洗）检查对于取样（包括肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者所以取材于患者非无菌部位非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。在争议。痰培养阳性不是诊断痰培养阳性不是诊断IPA的的绝对标准绝对标准，但在重症，但在重症COPD患患者中者中不容忽视不容忽视，特别对于抗生素，特别对于抗生素治疗无效治疗无效的的COPD感染患感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大。提示意义更大。IPA的诊断的诊断-影像学检查影像学检查 肺部出现非特异性肺部出现非特异性斑片状渗出斑片状渗出影的患者约占