1、抗乙肝新药恩替卡韦的合成抗乙肝新药恩替卡韦的合成 报告人：杨明康报告人：杨明康 专业：药物化学专业：药物化学 学号：学号：2111007062 内容提要内容提要 五五、总结总结 四四、恩替卡韦的、恩替卡韦的合成合成 三、作用机制三、作用机制 二、恩替卡韦二、恩替卡韦 一、乙肝及常用抗乙肝药物一、乙肝及常用抗乙肝药物 乙肝乙肝及常用抗乙肝药物及常用抗乙肝药物 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重的危害引起的一种严重的危害人类人类健健康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏病毒中最为病毒中最
2、为严重的严重的一种。据世界卫生组织统计，全世界超过一种。据世界卫生组织统计，全世界超过20亿亿人被人被HBV感染，其中感染，其中3.6亿人为亿人为慢性慢性HBV携带者，而我国是世界上携带者，而我国是世界上乙肝患者乙肝患者最多的国家。最多的国家。临床症状：乏力，下肢水肿，食欲不振，恶心，临床症状：乏力，下肢水肿，食欲不振，恶心，上腹部不适、腹上腹部不适、腹胀等消化道症以及黄疸胀等消化道症以及黄疸,肝区疼痛，肝脾肿大等。肝区疼痛，肝脾肿大等。乙肝三部曲：乙肝三部曲：目前目前有有很多很多综合治疗慢性乙型肝炎综合治疗慢性乙型肝炎(CHB)的方法，包括的方法，包括抗病毒、抗病毒、免疫调节、抗炎及改善免疫
3、调节、抗炎及改善肝功能肝功能和抗肝纤维化和抗肝纤维化等，其中等，其中抗病毒治疗抗病毒治疗一致被认为是治疗慢性乙型肝炎的一致被认为是治疗慢性乙型肝炎的关键。关键。肝炎肝炎 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 常用抗乙肝药物常用抗乙肝药物 1.1.干扰素（干扰素（、）其中其中用于病毒性肝炎治疗的干扰素主要是用于病毒性肝炎治疗的干扰素主要是干扰素干扰素，它是目前它是目前国内国内外外公认治病毒性肝炎有效的公认治病毒性肝炎有效的药物。药物。代表药物：代表药物：派罗派罗欣欣 2.2.核苷类药物核苷类药物 核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。代表药物：代表药
4、物：拉米夫拉米夫定定(3TC)、阿德福韦酯、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦恩替卡韦(ETV)、恩曲他滨恩曲他滨(FTC)、替比夫定、替比夫定(LdT)、克拉夫定、克拉夫定(FMAU)、替、替诺福韦诺福韦酯酯(TDF)、泛昔洛、泛昔洛韦（韦（FCV）。）。3.3.免疫调节剂免疫调节剂 免疫调节免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是针对剂可以提高人体的免疫功能，尤其是针对HBV的特异性的特异性免疫。它可以识别并且破坏免疫。它可以识别并且破坏HBV感染的靶细胞，最终清除感染的靶细胞，最终清除HBV。免疫免疫增强剂类，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺增强剂类，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺肽等；肽等；免疫抑制剂免
5、疫抑制剂类，如糖皮质激素、秋水仙碱等类，如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组重组细胞因子类，如粒细胞、细胞因子类，如粒细胞、白介素白介素-2 2、白介素白介素-1212等；等；其它其它如特异性免疫核糖核酸、转移因子、乙肝免疫球蛋白如特异性免疫核糖核酸、转移因子、乙肝免疫球蛋白等等 4.4.中药中药 中药中药在抗乙型肝炎病毒作用、调节免疫作用、抗肝纤维化和在抗乙型肝炎病毒作用、调节免疫作用、抗肝纤维化和保护保护恢复肝功能有恢复肝功能有 一定疗效。一定疗效。代表药物：苦代表药物：苦参参、丹参、甘草、丹参、甘草、五味子等。五味子等。恩替卡韦恩替卡韦 商品名：商品名：Baraclude(博路定博路定)英文名
6、：英文名：Entecavir CAS 登录号：登录号：209216-23-9 研发公司：百时美施贵宝研发公司：百时美施贵宝 上市时间：上市时间：2005年年3月获得美国月获得美国FDA批准上市，批准上市，2006年在中国上年在中国上市。市。化化学名：学名：2 2-氨基氨基-1 1，9-二氢二氢-9-(1S,3S,4S)-4-羟基羟基-3-羟甲基羟甲基-2-亚甲基环戊基亚甲基环戊基-6-H-嘌呤嘌呤-6-酮酮 结构式：结构式：NHNNNHOHOONH2恩替卡韦的作用机制恩替卡韦的作用机制 抗抗病毒机制病毒机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的本品为鸟嘌呤核苷类似物，它能够通
7、过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为1515小时。通过与小时。通过与HBVHBV多聚多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1 1）HBVHBV多聚酶的启多聚酶的启动；（动；（2 2）前基因组）前基因组mRNAmRNA逆转录负链的形成；（逆转录负链的形成；（3 3）HBV DNAHBV DNA正链的正链的合成。合成。药代动力学药代动力学 恩恩替卡韦口服生物利用度高，血清蛋白结
8、合力低，不是细胞色素同替卡韦口服生物利用度高，血清蛋白结合力低，不是细胞色素同功酶的抑制剂功酶的抑制剂、诱导、诱导剂和底物剂和底物。优点：优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好，抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好，生物利用度高，半衰期长，作用生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且不良反应少。持久，耐药性低且不良反应少。恩替卡韦的合成恩替卡韦的合成 NHNNNHOHOONH2五元碳环五元碳环 碱基鸟嘌呤碱基鸟嘌呤 Route 1:BnOHOt-BuOOHVO(acac)2BnOHOONaHBnBrBnOBnOONNNHNOBnNH2LiH,DMFBnOBnONN
9、NNOBnNH2OHNaNaBnOCH2Cl,THF-70OBn1.(-)-1PC2BH2.H2O2,NaOHEt3N,DMAPMMTBnOBnONNNNOBnNHMMTOHDess-Martin OxidationBnOBnONNNNOBnNHMMTOZn,PbCl2,CH2I2,TiCl4MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶二甲氨基吡啶 结构式结构式 NHNNNOHOHONH2BnOBnONNNNOBnNHMMTHClBnOBnONHNNNNH2BCl3O Drugs of the Future,1999,24(11);1173-1177 R
10、oute 2:BnOBnOONaN3,NH4ClEt3N,99%BnOBnON3OHPh3P,H2OTHF,84%BnOBnONH2OHNNClClNH2Et3N,n-BuOH,82%BnOBnOHNOHNNClNH2BnOBnOHNOHNNClNH2ClNNNaNO2,H2Op-chloroaniline,CH3CN,91%KOH,MeOH78%BnOBnOHNOHNNOCH3NH2ClNNZn,HOAc,H2OMeOH,77%BnOBnOHNOHNNOCH3NH2H2NHC(OEt)3,TsOHCH3CN,86%NHNNNBnOBnOOCH3NH2OHMMT,Et3NDMAP,CH2Cl,
11、104%NHNNNBnOBnOOCH3OHNHMMTDess-Martint-BuOH,CH2Cl2,113%NHNNNBnOBnOOCH3NHMMTONysted reagentTiCl4,CH2Cl2,THF,75%NNNNBnOBnOOCH3NHMMTBCl3,CH2Cl267%HCl,MeOHTHF,88%NHNNNBnOBnONH2ONHNNNHOHONH2OJ Label Compd Radiopharm;2005,48;645-655 Route 3:HOHOOONaH,BnBr,DMF60%-65%BnOBnOOOLDA,MOOPH,THF-78(1h),55%BnOBnOOO
12、OHLiAlH4,Et2Oreflux,92%BnOBnOOHOHOHH3COOCH3p-TsOHCH2Cl2,rt,82%BnOBnOOHOONNHNNNH2OBnDEAD,Ph3P,THF,rt(2h),50%BnOBnOONNNNNH2OBnOMitsunobu反应 1.AcOH,rt(8h)2.NaIO4,MeOH rt(20min)3.NaBH4,rt(30min),50%BnOBnONNNNNH2OBnOHNHNNNHOHONH2O1.MsCl,CH2Cl2,0(15min)2.NaOCH2CH2OCH3 0(2h)3.BCl3,CH2Cl2.CH3OH,-78(2h),54%NN
13、Chinese Chemical Letters;2006,17(7),907-910;总结总结 恩替卡韦是目前最有效的抗乙型肝炎化学新药，国际国内市场恩替卡韦是目前最有效的抗乙型肝炎化学新药，国际国内市场庞大。目前困内外报导合成恩替卡韦的相关文献很少，且大都为专庞大。目前困内外报导合成恩替卡韦的相关文献很少，且大都为专利报导。已报导的各种合成工艺方法多不利于大规模的生产，而且利报导。已报导的各种合成工艺方法多不利于大规模的生产，而且由于该药物存在三个手性中心，合成难度大、周期长，恩替卡韦的由于该药物存在三个手性中心，合成难度大、周期长，恩替卡韦的专利即将到期，因而探索一条低成本、高产率、适宜大规模工业化专利即将到期，因而探索一条低成本、高产率、适宜大规模工业化生产的合成路线，将具有显著技术进步意义和经济价值。生产的合成路线，将具有显著技术进步意义和经济价值。MeOClMMT:DMAP:NNNNCOOEtEtOOCPPh3NNCOOEtEtOOCPHPh3ROHROHNNCOOEtEtOOCPPh3HNNCOOEtEtOOCPh3PORNuPh3PH2ORNuMistunobu反应机理：反应机理：