1、 抗心律失常药 一、概述概述1、心脏搏动偏离正常规律，出现过快、过慢、不规律或房室激动 的顺序紊乱时，称为心律失常。2、检查手段多样，如 ECG、HOLTER、食道调搏及腔内电生理等。3、心律失常持续的时间、症状及伴发疾病不同。图形复杂，诊断困难。4、药物浓度不同、患者病理生理情况不同作用不同，个体差异大。5、致心律失常作用。药物加强了心肌的异常电生理作用，与毒性反应不同，易患因素包括心肌状况、电解质紊乱、肝肾功能、药物剂量和用药时间。一、一、心肌电生理及心律失常发生机制心肌电生理及心律失常发生机制1、心律失常本质上是心电活动的异常现象心律失常本质上是心电活动的异常现象：心肌根据其组织结构和功
2、能分为特殊心肌和普通心肌。前者组成心脏的传导系统与心脏内冲动的产生和传导 有关，后者的正常功能是收缩-舒张，泵血。某些条件下，二者均可导致心律失常的出现。2、细胞膜的极化、除极、复极构成了心电活动细胞膜的极化、除极、复极构成了心电活动：静息膜电位：膜内外的电位差（0-80-90 毫伏），为钾离子平衡电位。带正电的钾离子向细胞外渗出，而带负电的氯离子被留在细胞内，从而形成细胞膜内带负电，细胞膜外带正电的极化状态。除极：心肌细胞应激时，膜电位减低的过程。复极：恢复细胞膜至静息膜电位水平的过程。3、动作电位曲线反映一个心电周期活动的动态过程动作电位曲线反映一个心电周期活动的动态过程。各个时相的主要离
3、子电流为：0 相：（除极化期）钠离子快速内向电流；1 相：（快速复极期）短暂性钾离子外向电流；2 相：（缓慢复极期）钙离子慢内向电流与延缓性钾离子 外向电流。3 相：（终末复极期）加速的钾离子外向电流；4 相：（静息期）细胞膜上的离子泵（钠，钾-ATP 酶）主动运转,排出钠、钙离子而摄入钾离子。使细胞 内外各种离子浓度恢复到激动前的水平。与体表 ECG 相对应，QRS 波相当于 0 相和 1 相，ST 段相当于 2 相，T 波相当于 3 相，QT 间期相当于动作电位时程。4、心肌的电生理特性主要表现为自律性、兴奋性和传导性心肌的电生理特性主要表现为自律性、兴奋性和传导性自律性自律性：是指心肌细
4、胞在不受外来刺激影响下，能自动的、有规律的产生并发出冲动的特性。通常只有特殊心肌细胞具有自律性。特定情况下，普通心肌细胞膜上快钠通道失活，变成具有慢通道特性的慢纤维，4 相可自动除极而有自律性。自律性主要受舒张期自动除极速度、最大舒张电位和阈电位水平高低的影响。窦房结的自律性最高（60-100 次/分），房室交界区次之（40-60 次/分），房室束以下最低（20-40 次/分）。快频率冲动的节律点能抑制慢频率节律点的发放。兴奋性兴奋性：心肌细胞具有对刺激发生反应产生动作电位的性能。所有心肌细胞都有兴奋性。随着膜电位的改变，兴奋性的改变可分为几个时期：（1）有效不应期：快速复极曲线降至-55mv
5、 之间，细胞膜对 任何刺激都不起反应；-55-60mv 强刺激可使细胞膜部分除极，此“局部兴奋”可影响下一个激动的正常传导而出现“隐匿性传导”的改变。此期相当于 ECG 的 Q 波起始到 T 波顶峰时间。（2）相对不应期：快速复极曲线降至-60-80mv 之间，相当于 T 波顶峰至接近 T 波终末处。此期引起的兴奋可因传导延缓、单向阻滞及折返等而导致更复杂的心律失常。（3）超常期：快速复极曲线降至-80-90mv 之间，相当于T 波终末处。微弱刺激即可引发动作电位，除极速度及幅度均小于正常值。心肌的兴奋性受神经体液因素、药物及血液供应状况等影响。传导性传导性：心肌细胞具有沿细胞膜不断地向外 扩
6、布电激动的性能。不同部位心肌细胞传导速度不同，取决于动作电位 0 相除极速度、振幅及心肌的兴奋性。5、失常心律的发生机制失常心律的发生机制（1）冲动发生异常：被动性异位节律（逸搏）；主动性异位节律（早搏）；触发活动 （膜电位震荡）。（2）冲动传导异常：传导障碍（生理性干扰、病理性阻滞）；返与环行运动。（3）以上二者并存。三、抗心律失常药的心肌电生理作用及其分类抗心律失常药的心肌电生理作用及其分类 抗心律失常药物是通过对某一或几种离子通道的影响或阻断心肌受体而产生治疗效应或有害的促心律失常作用。根据药物的细胞电生理作用，将抗心律失常药物分为四类：I 类：快钠通道抑制剂。又分为三个亚类：IA组：抑
7、制快速除极，使 0 相上升速度减慢而减慢传导；减低异位起搏点细胞动作电位 4 相坡度，故能 抑制异位起搏点的自律性；延长动作电位时间，使单向阻滞变为双向阻滞而消除折返。如奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺。IB组：轻度减慢除极，促进钾离子外流，缩短动作电位 时间。如利多卡因、美西律、妥卡尼、莫雷西嗪和苯妥英钠。IC组：明显抑制除极，对复极影响很小。如普罗帕酮、恩卡尼和氟卡尼。II 类：受体阻滞剂。通过抑制 受体，间接影响膜离子流。对慢反应细胞可抑制钙内流，从而减低传导和自律性。常用的有普萘洛尔、阿替洛尔及美托洛尔。III 类：延长动作电位时程和有效不应期。包括胺碘酮、溴苄胺和索他洛尔。IV 类：钙离子
8、拮抗剂。抑制慢反应细胞的除极和自律性，抑制触发活动,减轻心肌细胞内钙超负荷。如维拉帕米和地尔硫卓。四、四、常用的几种抗心律失常药物常用的几种抗心律失常药物1、奎尼丁奎尼丁（Quinidine）：）：1918 年被发现，为广谱抗快速心律 失常药。疗效显著，但个体差异大，不良反应多。作用 快钠通道抑制剂。制心脏自律性，对蒲肯野细胞最强；抑制心脏传导性，PR 间期延长，QRS 增宽；抑制心脏 兴奋性，提高致颤阈值。延长心肌不应期，抑制折返 激动；延长预激综合征的旁路传导。抑制心肌收缩力；阻滞肾上腺素能 受体和直接作用扩张周围血管，降低血压；抗胆碱作用，使窦性频率增加和对抗其 抑制房室传导作用；药代
9、口服后 95%吸收，一次口服 15 分钟在血中出现，12 小时达高峰血浆浓度，半衰期为 57 小时，有效血浆浓度为 26 g/ml，要经肝脏羟基化而代谢，仅约 10%以原形自肾脏排出。应用1、转复和预防房颤和房扑；0.2、0.3、0.4，每 2 小时一次，共 5 次3 天。如心率小于 60 次/分、收缩压小于 90mmHg、QRS 时限延长 2550%、Q-T 延长 30%以上，或发生不良 反应应停药。长期口服硫酸奎尼丁 0.20.3g，每日 34 次 维持窦性心律。2、转复和预防室上性和室性心动过速；3 治疗频发室上性和室性早搏。其他药物无效时使用。禁忌及注意 心力衰竭和血压过低、严重窦房结
10、病变、高度房室传导 阻滞、肝肾损害、洋地黄中毒、低血钾、妊娠和哺乳等。奎尼丁可明显增高地高辛血浓度，增加华法令的抗凝作用。静脉注射易发生意外应尽量避免。不良反应 奎尼丁晕厥：使心肌复极不一致或诱发早期后除极引发 尖端扭转室速或快速多形室速，发生率约 5-10%，可导致室颤、猝死。腹泻、低血压、心衰、血管神经性水肿等。2、利多卡因、利多卡因（Lidocaine）：）：1943 年合成的局麻药，为治疗 AMI 并发室性心律失常 的首选药物。只能静脉给药。作用作用 缩短动作电位，相对延长有效不应期。但对心房肌作用小，一般不用于房性心律失常。消除因复极分散造成的折返性 心律失常，消除单向阻滞。治疗剂量
11、不抑制心肌收缩力。药代 一次静脉注射 100150mg 后最快 1530 秒见效，有效 血浆浓度为 15 g/ml,作用仅维持 20 分钟。静点 4mg/分 1 小时可达 1 g/ml，6 小时达 24 g/ml。排泄半衰期 87108 分，肝降解，不到 10%以原形从 肾排出。应用 转复和治疗室性快速心律失常，包括 AMI、洋地黄和锑剂中毒、手术引起的早搏、心动过速 和室颤。静脉注射一次 50100mg（11.5mg/kg），无效 510 分可再注射一次，但静脉注射累积量 不宜超过 300mg，有效后以 14mg/分静点维持，1h 内累积量不超过 300mg，再出现心律失常时 可能血药浓度不
12、够，临时加用 25mg/次。禁忌和注意 过敏反应、严重肝肾功能不良禁用。高度房室传导阻滞 和室内传导阻滞、SSS、心衰和休克、老年人低血钾慎用。不良反应 发生率低，多与剂量有关。主要表现在中枢神经系统，如头晕、视力模糊、抽搐、呼吸抑制和意识丧失。心脏症状有心率减慢、窦性停搏、房室传导阻滞 和心肌抑制、血压下降甚至休克。促心律失常作用少，约 2-3%。3、苯妥英钠、苯妥英钠（Sodium phenytoin）：）：IB 类。电生理作用和利多卡因相似，主要用于洋地黄毒性反应引起的室早和室速。口服吸收缓慢且不完全，300mg/日，812h 达血浆高峰浓度，34 天达到平稳血药浓度。有效血药浓度 10
13、18 g/ml，半衰期为 17h 左右。与其他药物合用易发生血浆浓度的波动。静脉注射 1 次 50100mg，每分钟注射量不超过 50mg，每 510 分一次，直到有效或总量达 1000mg，然后每日300500mg/日维持。口服第 1 日 1000mg，第 2、3 日 500mg/日分次服，以后 300500mg/日维持。口服法可在 24 小时内见效。不良反应有窦缓、窦停、血压下降、皮疹、白细胞减少、呼吸抑制和巨幼红细胞贫血。低血压或严重心动过缓。4、普罗帕酮、普罗帕酮（Propafenone 心律平）：心律平）：IC类药，抑制钠通道作用最强。作用 使 0 相上升速度减低，传导减低，有效不应
14、期延长。同时降低自发性缓慢舒张期除极，降低自律性。但对复极影响较小。兼有弱的 受体阻滞特性可减慢心室率。临床应用于治疗室上性或室性早搏、阵发性室上性或室速，对房颤和房扑也有一定的疗效。剂量和用法：口服 150mg t.i.d。口服 30 分钟起效，23 小时达高峰，半衰期为 45 小时，作用持续 8 小时。于治疗的第 34天达稳态血药浓度。监测 ECG 如 QRS 或 QT 延长超过 25%、PR 延长超过 50%、QT 大于 500ms 或心律失常增加和严重，应决定是否继续治疗。静脉推注 70mg/次（5 分钟内）治疗室上性心动过速，未转复时，每隔 15 分钟可再次静推二次。室上速终止即停用
15、。不良反应：便秘、味觉异常、恶心、头晕、乏力。静脉注射可引起心动过缓、窦-房或房室阻滞，有负性肌力作用，可使血压下降、加重心功能不全，休克、心动过缓及妊娠时禁用。促心律失常作用达 8-10%。5 5、受体阻滞剂：受体阻滞剂：II 类药。作用作用：对快反应细胞通过抑制腺苷环化酶，间接抑制钙通道开放，使钙激活的钾离子外流减少，从而使动作电位延长，有效不应期延长。对慢反应细胞还可使 0 相上升速度降低，4 相钙内流减少，使传导性和自律性降低。分类：1选择 内在交感兴奋 脂溶性 血管舒张 其它普萘洛尔 -+-阿替洛尔 +-比索洛尔 +-+-美托洛尔 +-+-索他洛尔 -+-III 类卡维地洛 -+应用
16、：与交感神经兴奋过高有关的窦性心动过速。对室上速部分病人有效。可减慢房扑、房颤时的心室率但不能转复。一般单用强心甙不能控制心室率时，可加用本药。心梗的二级预防，减少心肌耗氧和心律失常的发生，降低死亡率。本药尚可用于洋地黄、预激综合征、Q-T 延长综合征引起的心律失常。常用剂和用法：倍他乐克（Betaloc）：酒石酸美托洛尔作用：阻滞异位起搏点肾上腺素能受体的兴奋治疗室上速、室性心律失常、洋地黄类及儿茶酚胺引起的快速心律失常。尤其对高血压、冠心病、甲亢所致的快速心律失常。药代：口服 1.5 小时达血药浓度峰值，最大作用时间12 小时，半衰期 35 小时，肾功能不全时无明显改变。能通过血脑屏障及胎盘。肝内代谢，肾排泄。血压降低与血药浓度不平行，心率减少与血药浓度呈直线关系。用法：最大剂量不超过 300mg/日。不良反应：窦缓、AVB、低血压、心衰和诱发哮喘。6、胺碘酮胺碘酮（Amiodarone）：）：III 类药。1970 年开始用于治疗心律失常。广谱、作用慢、疗效好。作用：具有直接细胞膜效应和抗交感神经作用。抑制钾通道为主，延长 AP，使心肌间不应期差异缩小。对钙、钠通道也有一定的抑制