1、1 概述概述 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药 疾病调修药疾病调修药 甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 2 第一节第一节 概述概述 炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的两个方面！徐叔云教授徐叔云教授 3 既往观点认为，炎症与免疫是疾病过既往观点认为，炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程，我国学者近年程中两个独立的过程，我国学者近年提出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，提出，炎症与免疫是疾病的两个侧面，相互重叠不可分割相互重叠不可分割。由此提出抗炎免疫药理学的新观点。由此提出抗炎免疫药理学的新观点。4 炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药
2、和影响免疫功能的药物合称割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。为抗炎免疫药。不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究，而且对于合理利于此类药物的开发研究，而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义。指导意义。5 抗炎免疫药物的分类 按药理作用特点将抗炎免疫药分为按药理作用特点将抗炎免疫药分为 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药 甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 疾病调修药疾病调修药 6 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药 (non-steroid antiinflammatory-imm
3、unity drugs，NSAIDs)非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。疾病的对症治疗。7 甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroid anti-inflammatory-immunity drugs，SAIDs)：甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。作用和一定的免疫抑制作用。8 疾病调修药疾病调修药 (disease modifying drugs，DMDs)疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有药和免
4、疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。及生物制剂等。9 第第2节节 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药 10 引言引言 历史回顾历史回顾 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制 非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的临床应用 非甾体抗炎药的不良反应及其机制非甾体抗炎药的不良反应及其机制 选择性选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究抑制剂安全性的相关研究 及展望及展望 合理选用药物及安全监测合理选用药物及安全监测 11 一、引言一、引言 人类使用
5、非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）已有）已有100多年的历史；多年的历史；全球每天约有全球每天约有3千万人使用千万人使用NSAIDs，仅美国每年就，仅美国每年就有有710亿张亿张NSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDs销量销量仅次于抗感染药，位居第二；仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占占25。预防预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎
6、药物治疗已的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！成为医药工作者共同关注的课题！12 二、非甾体抗炎免疫药（二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾）的历史回顾 古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症疼痛等病症 1763年：年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1838年：从柳树皮中提取得到水杨酸年：从柳树皮中提取得到水杨酸 1860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸
7、 1952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称名称 1964年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛（消炎痛）上市吲哚美辛（消炎痛）上市 1971年：年：John Vane等发现等发现NSAIDs抑制抑制COX，使，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：年：Herschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COX有两有两 种同工酶种同工酶 1
8、3 19981998年：根据年：根据COXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COXCOX-2 2抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 20042004年年9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COXCOX-2 2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络万络 14 三、非甾体抗炎药的作用机制 15 膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径 环氧酶（环氧酶（COXCOX）的作用机制）的作用机制
9、NSAIDsNSAIDs对对COXCOX的选择性作用的选择性作用 对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 16（一）膜磷脂的代谢途径（一）膜磷脂的代谢途径 细胞膜磷脂 花生四烯酸 白三烯LTS 环内过氧化物 PGG2 PGH2 PGI2 血栓素TXA2（一）（一）磷脂酶A2 5-脂氧化酶 NSAIDs 环氧酶环氧酶COX 合成酶 合成酶 抑制血小板凝集 舒张血管 促进血小板凝集 血管收缩 使支气管平滑肌收缩 发炎、疼痛 PGE2 17（二）环氧酶（二）环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制 COXCOX-1 1和和COXC
10、OX-2 2的特性的特性 COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。18 表表 COX-1和和COX-2的特性的特性 COX-1 COX-2 生成生成 固有的固有的 需经诱导需经诱导 功能功能 生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PG生生成增加成增加 保护胃肠保护胃肠 病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引起炎症起炎症
11、 调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂抑制剂 选择性选择性 吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林 非选择性非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠 美洛昔康、尼美舒利、美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮萘丁美酮 19 20（三）NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；对对COXCOX-1 1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对而对COXCOX-2 2
12、的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著越显著。21 IC50（COX-2/COX-1）将将NSAIDsNSAIDs对对COXCOX-1 1和和COXCOX-2 2的选择性抑制作用强的选择性抑制作用强弱用弱用ICIC5050（COXCOX-2/COX2/COX-1 1）的比值来表示；）的比值来表示；比值越大，说明其对比值越大，说明其对COXCOX-1 1的选择性抑制作用越的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对COXCOX-2 2的选择性抑制作用的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。越大，不良反
13、应则较少。22 NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：mol L-1）药药 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600 阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173 吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68 布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16 氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25 美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.
14、214 0.171 0.08 双氯芬酸双氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70 萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58 萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143 尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07 赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027 罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。23
15、NSAIDs对对COX-1和和 COX-2不同作用如下图所示不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性生理性PGs合合成减少成减少 致炎性致炎性PGs合合成减少成减少 结构酶结构酶 生理作用生理作用 诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用 解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎抗炎 不良反应不良反应 24（四）对脂氧酶的影响 前列腺素前列腺素PGs生物合生物合成减少成减少 花生四烯酸花生四烯酸 AA 白 三 烯白 三 烯LTs 的 生的 生成增多成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎症反应 当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增
16、加其产物白三烯等作用相应增加。25（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用生的抑制作用 NSAIDsNSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2A2和和磷脂酶磷脂酶C C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和T T、B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5 5羟色胺的释放。羟色胺的释放。26 四、非甾体抗炎药的临床应用 27 根据临床对根据临床对COX1和和COX2的选择性不同，将的选择性不同，将NSAID分为分为4类：类：(1)特异性抑制特异性抑制COX1的的NSAID：只针对：只针对COX1而对而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2）非特异性抑制非特异性抑制COX的的NSAID：传统：传统NSAID，非，非选择性抑制选择性抑制COX1和和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道